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Manifestations neuromusculaires de l’hypophosphatasie

C. Fonta1, *, J.-P. Salles2

1 Centre de recherche cerveau et cognition (CERCO), université de Toulouse UPS ; CNRS CERCO UMR 5549, pavillon Baudot, CHU Purpan, BP 25202, 31052 Toulouse Cedex 03, France

2Unité d’endocrinologie, maladies osseuses, génétique et gynécologie, hôpital des enfants, CHU de Toulouse, TSA 70034, 31059 Toulouse Cedex 09, France ; centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, CPTP, INSERM UMR 1043, université de Toulouse-Paul-Sabatier, 31059 Toulouse, France

Auteur correspondant.  e-mail : caroline.fonta@cnrs.fr (C. Fonta)

Résumé

La physiopathologie des manifestations neuromusculaires de l’hypophosphatasie (HPP) est relativement méconnue. Des convulsions sensibles à la pyridoxine accompagnent les formes sévères du nourrisson. Une forme de myopathie avec hypotonie ou faiblesse musculaire est souvent présente, en particulier chez les jeunes enfants et dans les formes sévères, mais se rencontre aussi dans les formes de l’adulte. Des douleurs chroniques dont le mécanisme est peu clair sont aussi présentes. Il existe une expression de la phosphatase alcaline non spécifique de tissu (Alkaline Phosphatase-Liver /Bone/Kidney [ALPL]) dans le cerveau, au niveau des cellules neuronales et dans les muscles, lors du développement et chez l’adulte. L’invalidation du gène a des conséquences sur certaines fonctions neuronales dans les modèles expérimentaux. Des anomalies métaboliques impliquant l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et d’autres neuromédiateurs via le métabolisme du phosphate de pyridoxal (vitamine B6), mais aussi la phosphoéthanolamine peuvent être en cause. Une meilleure connaissance de la physiopathologie neuromusculaire de l’HPP permettra de mieux apprécier l’impact potentiel des nouvelles thérapeutiques.

© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary

Neuromuscular manifestations of hypophosphatasia (HPP) are relatively unknown about their pathophysiology. Pyridoxinesensitive seizures accompany severe forms of infant HPP. A form of myopathy with hypotonia or muscle weakness is often present, especially in young children and in severe forms of HPP, but also occurs in the adult forms. Chronic pain, whose mechanism is unclear, is also present. Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (ALPL) is expressed in the brain, at the level of neuronal cells, and in muscles during development and in adults. Consequences of ALPL gene invalidation on neuronal functions are demonstrated in experimental models. Metabolic abnormalities implicating gamma aminobutyric acid (GABA) and various neurotransmitters via the metabolism of pyridoxal phosphate (vitamin B6), and also phospho-ethanolamine may be involved. A better knowledge of the neuromuscular pathophysiology of HPP will allow better appreciation of the potential impact of new therapeutics.

© 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

L’association entre HPP et signes cliniques neuromusculaires reste assez mystérieuse [1,2]. La physiopathologie en est probablement complexe. Elle est d’autant plus importante à comprendre que ces symptômes constituent une part significative de la morbidité de l’HPP [3]

2. Manifestations cliniques

L’HPP est due à des mutations, perte de fonction de la phosphatase alcaline ubiquitaire non spécifique de tissu, gène ALPL, avec faibles taux sanguins de phosphatase alcaline (ALP). Les symptômes neuromusculaires sont très présents dans les formes infantiles de la maladie : faiblesse musculaire, myalgies des membres inférieurs, démarche dandinante [4,5]. Chez l’adulte les symptômes sont parfois proches de la fibromyalgie (« patraquerie hypophosphatasique »), incluant des syndromes douloureux chroniques non systématisés [6]. Ces manifestations sont souvent mal reliées aux données anatomocliniques ostéo-articulaires et très peu accessibles aux thérapeutiques antalgiques ou anti-inflammatoires habituelles.

3. Physiopathologie

Plusieurs modèles de souris reproduisent l’HPP humaine dans sa forme sévère périnatale ou adulte plus modérée. Cependant les atteintes neuromusculaires n’y sont pas réellement documentées [7]. L’ALPL est exprimée non seulement dans l’os mais aussi au niveau endothélial, neuronal et musculaire cardiaque et squelettique. L’activité ALPL dans les parois vasculaires apparaît au cours de la vie prénatale. Les muscles présentent une activité phosphatase alcaline endothéliale dès 26 semaines de gestation. Son motif d’expression dans le cerveau à partir de 28 semaines de gestation est semblable à celui de l’adulte [8]. Les fonctions précises de l’ALPL dans l’endothélium ne sont pas établies. Toutefois pour le cerveau, des travaux anciens et plus récents font supposer une implication de l’enzyme dans les processus de barrière hémato-encéphalique [9]. L’ALPL est fortement exprimée dans le système nerveux en développement, au niveau neuronal, chez la souris et chez le primate [10]. Par ailleurs l’imagerie cérébrale chez des enfants atteints d’HPP révèle diverses anomalies : atrophie cérébrale, dilatation ventriculaire, hypodensité de la matière blanche, encéphalopathie polykystique, nécrose laminaire du cortex [11,12]. Chez les souris invalidées pour le gène murin de l’ALPL (Akp2-KO), des nerfs spinaux plus fins, une hypomyélinisation, des axones de plus petit diamètre, ainsi qu’un retard dans la maturation des synapses du cortex cérébral ont été mis en évidence [13,14]. Il apparaît clairement que des dysfonctionnements de l’ALPL peuvent affecter le développement du système nerveux, en perturbant plusieurs voies métaboliques.

Des études ultra-structurales ont révélé chez le rongeur la présence de l’activité de l’ALP dans le myocarde au niveau du réticulum sarcoplasmique, essentiellement au niveau des lignes Z [15]. Le faible niveau d’activité ALP au niveau des fibres musculaires comparativement à d’autres tissus peut expliquer l’absence d’activité enzymatique rapportée chez l’homme. Des niveaux d’activité élevés sont présents dans des situations expérimentales pathologiques ou lors de dermatomyosite-polymyosite. Ceci conduit à l’hypothèse que l’activation de l’ALP pourrait être associée à la dénervation ou à la régénération des fibres musculaires non innervées.

L’ALPL est une ectoenzyme liée à la membrane par un ancrage Glycosylphosphatidylinositol (GPI). Des cas d’hypotonie ont été rapportés chez des enfants ayant un faible taux sérique d’ALP, en raison de mutations du gène Phosphatidylinositol Glycan Anchor Biosynthesis Class T (PIGT) [16]. Ce gène est impliqué dans la biosynthèse d’une sous-unité de la transaminase GPI qui assure l’ancrage du complexe GPI à des protéines précurseures, telles que l’ALPL. Une déficience fonctionnelle de la transaminase GPI expliquerait la diminution du relargage de l’ALPL et donc le faible taux d’enzyme circulante, alors que des anomalies au niveau de GPI sont plutôt caractéristiques de l’hyperphosphatasie [17,18]. Dans les cas rapportés ci-dessus, les signes cliniques neurologiques sévères, explorés par imagerie cérébrale, peuvent expliquer l’hypotonie de ces enfants [16].

4. Métabolites de l’ALPL

En fait, les fonctions de l’ALPL dans les tissus autres que le tissu osseux, où elle assure un rôle essentiel dans la minéralisation par le biais d’un rapport pyrophosphate/phosphate inorganiques (Pi/PPi) propice à la calcification, sont imparfaitement documentées. Deux substrats autres que le PPi s’accumulent dans le sang ou l’urine des patients atteints d’HPP : pyridoxal-5’-phosphate (PLP) et phosphoéthanolamine.

5. PLP et vitamine B6

Le PLP est un substrat de l’ALPL. L’ALPL déphosphoryle le PLP en pyridoxal [PL] (formes de la vitamine B6) qui peut ainsi pénétrer dans les cellules. Le PL intracellulaire est à nouveau converti en PLP qui est un cofacteur essentiel à un grand nombre de réactions enzymatiques en particulier celles liées au métabolisme des acides aminés. Quatrevingts pour cent du PLP sont localisés dans le muscle squelettique. Le PLP y est cofacteur de la glycogène-phosphorylase qui assure la première étape de transformation du glycogène en glucose. Une diminution de quantité de PLP intracellulaire associée à une déficience de l’ALPL peut par conséquent contribuer à un déficit musculaire.

Dans le système nerveux, la disponibilité réduite du PL intracellulaire paraît responsable des crises convulsives pyridoxino-sensibles chez les nouveau-nés atteints d’HPP sévère. Les enzymes de synthèse de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) à partir du glutamate, GAD65 et GAD67, sont PLP-dépendantes. On observe une diminution de la quantité de GABA dosée dans des extraits de cerveau de souris Akp2-KO [19]. GAD67 est plus fortement saturée par le PLP que GAD65. Cette dernière, localisée dans les terminaisons synaptiques, constitue l’enzyme de régulation de la transmission inhibitrice et son invalidation chez la souris est épileptogène [20]. L’administration de PLP aux souris Akp2-KO ou aux nouveau-nés atteints d’HPP sévère limite seulement temporairement les crises d’épilepsie sans améliorer leur survie [19,21].

Le déséquilibre excitation/inhibition créé par une diminution du GABA (40 % chez la souris Akp2-KO) n’est peut-être pas seul responsable des convulsions dans l’HPP sévère. Le PLP est le cofacteur d’enzymes de synthèse d’autres neuromédiateurs tels que sérotonine, dopamine, histamine, taurine dont le niveau est altéré chez des bébés hypophosphatasiques [11,21,22].

6. Métabolites purinergiques

L’ALPL est une ectonucléotidase capable d’hydrolyser l’ATP, l’adénosine diphosphate (ADP) et l’adénosine monophosphate (AMP) pour produire de l’adénosine dans divers tissus (tissu nerveux, os, foie, épithélium des cavités nasales et des bronches). Dans le système nerveux elle a ainsi un rôle dans la régulation de la transmission synaptique par la signalisation purinergique [6,23]. L’activation de sous-unités de la protéine G associée aux récepteurs à l’adénosine provoque, via les phospho-inositides, des modifications membranaires qui ont des répercussions au niveau de canaux ioniques et de canaux Transient Receptor Potential Vanilloide 1 (TRPV1) par exemple. Ce mécanisme conduit à des changements dans l’excitabilité neuronale. L’ALPL est exprimée fortement dans la moelle épinière et contribue à réguler l’excitabilité membranaire des neurones nocicepteurs [6]. L’ALPL peut aussi transformer l’ATP pro-inflammatoire et augmenter le niveau de l’adénosine antiinflammatoire.

7. Phosphoéthanolamine

La phosphoéthanolamine est un composant et précurseur de phospholipides. Sa concentration dans l’urine peut atteindre des niveaux très élevés dans les formes sévères d’HPP, elle a également été rapportée dans le liquide céphalo-rachidien d’un jeune patient [22]. Elle paraît être un substrat naturel de l’ALPL, cependant elle pourrait aussi être métabolisée par une phosphoéthanolamine-phospholigase PLP-dépendante. La relation entre phosphoéthanolamine et épilepsie a été rapportée.

8. Conclusion

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à expliquer la présentation myopathique : modification des métabolites du phosphore, conséquences du déficit en PLP et conséquences énergétiques et métaboliques, conséquences fonctionnelles neuronales de la concentration en GABA. Ces anomalies métaboliques impliquant également des médiateurs intracérébraux pourraient aussi avoir des conséquences sur les syndromes douloureux chroniques de l’HPP. Dans une analyse de l’importance essentielle de la biochimie pour les progrès en physiologie et en médecine, Arthur Kornberg, lauréat du prix Nobel de physiologie et médecine en 1959 pour la découverte des mécanismes de synthèse des acides nucléiques, recommandait pour l’enzymologie de prêter une attention particulière à l’exploration du cerveau et du comportement, des domaines encore largement inexplorés [24]. Cette notion reste vraie. Une meilleure connaissance de la physiopathologie et un meilleur recul concernant l’effet des thérapies sur les manifestations chroniques de l’HPP amélioreront certainement la prise en charge de ces patients concernant les manifestations neuromusculaires.

Liens d’intérêts

Jean-Pierre Salles a reçu des honoraires d’Alexion Pharmaceuticals pour des interventions et expertises ponctuelles et a été ou est investigateur principal ou investigateur d’études promues par le laboratoire.

Références

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