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Hypophosphatasie, formes périnatale et infantile

G. Baujat*, C. Michot, K. H. Le Quan Sang, V. Cormier-Daire

Centre de référence maladies osseuses constitutionnelles, institut Imagine, université Paris-Descartes-Sorbonne-Paris Cité, hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

Auteure correspondante. e-mail : genevieve.baujat@aphp.fr (G. Baujat)

Résumé

L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie héréditaire rare caractérisée par un défaut de minéralisation du squelette et dont le spectre de gravité est large. Les formes périnatales, létale ou non létale, sont associées à une atteinte respiratoire sévère dès la naissance, de possibles convulsions, une hypotrophie et une grande hypotonie. Le diagnostic est rapidement évoqué devant l’association de signes radiologiques typiques à une hypercalcémie avec hyperphosphorémie et à un taux de phosphatases alcalines (ALP) effondré. La forme infantile est définie par l’apparition des premiers signes avant 6 mois mais est pauci-symptomatique à la naissance. Elle doit être discutée devant des déformations précoces du pectus, des difficultés alimentaires, des infections respiratoires répétées, une hypercalcémie, voire la constitution précoce d’une craniosténose. Les signes radiologiques sont plus discrets, avec essentiellement des métaphyses irrégulières et une hypominéralisation généralisée. La prise en charge est d’abord symptomatique, adaptée aux symptômes, et assurée par une équipe multidisciplinaire, en lien avec les centres de référence experts pour cette pathologie. Elle est associée aujourd’hui à l’enzymothérapie recombinante (ERT), en cours de développement pour cette pathologie. L’évolution selon les degrés de sévérité et les différents types de prise en charge doit être évaluée à long terme, grâce à un suivi prospectif commun, afin de préciser le devenir médical et général de ces enfants à l’âge adulte.

© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary

Hypophosphatasia (HPP) is a rare inborn error of metabolism characterized by defective bone mineralization, and a high variable clinical expression. The perinatal form is frequently lethal, usually associated with neonatal respiratory distress, convulsions, hypotrophy and hypotonia. The diagnosis is rapidly evoked by the association of typical radiological features, hypercalcemia/ hyperphosphatemia and the low alkaline phosphatase (ALP) activity. In the infantile form, the clinical signs appear before six months of age, and include variable features such as poor feeding, hypotonia, frequent broncho-pneumoniae, hypercalcemia, pectus deformity, and progressive craniosynostosis. The radiological features are cupping and fraying of metaphyses of long bones, with widening growth plates and global hypomineralisation. The management of such severe forms of the disease is primarily symptomatic, according to the symptoms, and provided by a multidisciplinary team, in close collaboration with the Centres of Reference experts for the disease. The introduction of enzyme recombinant therapy (ERT) is being assessed. The long-term outcome of these patients need to be evaluated by a common follow up, to precise the medical and general global statement of these children in adult age.

© 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

L’hypophosphatasie (HPP) (MIM 146300, 241500, 241510) est une maladie héréditaire rare caractérisée par un défaut de minéralisation osseuse et dentaire. Cette maladie est liée à des mutations d’Alkaline Phosphatase-Liver (ALPL), gène codant pour la phosphatase alcaline (ALP) non tissu spécifique (Tissue-Nonspecific Alkalin Phosphatase – TNSALP). La TNSALP est une phospho-mono-estérase membranaire, indispensable à la déphosphorylation de certains substrats tels que le phosphate de pyridoxal, intervenant dans la production du neurotransmetteur acide gamma-amino-butyrique (GABA), ou le pyrophosphate inorganique, élément central de la minéralisation osseuse.

Cliniquement, le spectre de gravité est large, allant de formes anténatales létales à la forme dentaire isolée de l’adulte. La classification la plus utilisée repose sur l’âge d’apparition des symptômes. On distingue ainsi :

  • la forme périnatale, létale ou non létale ;
  • la forme infantile (premiers signes avant 6 mois) ;
  • la forme juvénile ;
  • la forme de l’adulte ; et
  • l’odonto-HPP, dont les manifestations sont limitées à l’atteinte dentaire [1].

Il existe une 6e forme particulière, la forme périnatale bénigne, qui se manifeste pendant le 2e trimestre de grossesse et qui est caractérisée par une amélioration des signes au 3e trimestre et après la naissance.

Sur le plan génétique, cette affection est autosomique mais avec un mode d’hérédité variable. Les formes récessives sont liées à une altération perte de fonction bi-allélique de ALPL (homozygote ou hétérozygote composite) et sont en général associées à des phénotypes sévères décelés avant la naissance. Les formes dominantes, liées à la présence d’une seule altération hétérozygote de ALPL, sont en général associées à des phénotypes modérés. L’établissement de corrélations phénotype-génotype est en cours mais pour l’instant encore mal établi [2]. Ce chapitre est consacré aux formes périnatales et infantiles.

2. Présentations cliniques

2.1. Avant la naissance

L’HPP est évoquée devant des os longs courts associés à un défaut global de minéralisation, et parfois l’absence de visualisation de certaines pièces osseuses (crâne, côtes, vertèbres, pubis). Il existe des irrégularités métaphysaires détectables à l’échographie, et la trop bonne visualisation des structures cérébrales. Il peut y avoir simplement des os longs légèrement raccourcis, avec incurvation fémorale, dont le principal diagnostic différentiel est l’ostéogénèse imparfaite (OI) [3]. Les fractures anténatales sont rares. La présence de spicules diaphysaires est assez spécifique mais rarement observée. Les principaux diagnostics discutés, outre l’OI, sont la dysplasie cléidocrânienne, la mucolipidose de type II, le syndrome de Stüve et Wiedemann et la maladie de Caffey [2]. Les formes repérées au 1er trimestre sont en général associées à un pronostic sombre, la majorité étant précocement létale. Les formes repérées au 2e trimestre posent des difficultés de diagnostic et de prévisions pronostiques. À partir de 28-30 semaines d’aménorrhée, le scanner osseux tridimensionnel est un outil de relative bonne sensibilité et spécificité. Le diagnostic moléculaire anténatal après amniocentèse avec étude de ALPL peut permettre de confirmer le diagnostic. La corrélation entre le génotype et le pronostic reste cependant difficile à établir. Ces démarches de diagnostic anténatal et d’aide au pronostic doivent être réalisées de façon complémentaire et coordonnées dans les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN) par des obstétriciens, radiologues, généticiens et échographistes spécialisés en pathologie fœtale. Source d’angoisse et de choix décisifs pour les couples, ce parcours souvent difficile doit au mieux être accompagné par des équipes organisées, comprenant aujourd’hui des personnes-ressources clés comme les conseillères en génétique et les psychologues.

La forme périnatale bénigne se caractérise par des symptômes osseux découverts en période prénatale (déformations osseuses, déficit de croissance fœtale, faible minéralisation) mais présentant une évolution favorable à partir du troisième trimestre de la grossesse. Elle rend le diagnostic anténatal délicat lorsqu’il n’y a pas d’antécédent familial. Elle justifie une prudence particulière pour établir le pronostic futur des formes détectées au 2e trimestre et de prendre du temps pour apprécier l’évolution du fœtus sur quelques semaines avant d’engager des choix définitifs. Ces formes sont rares (17 sur une série de 178 cas pédiatriques publiés par Wenckert et al. [4]). Cette amélioration pourrait être liée, au moins en partie, au passage transplacentaire des ALP maternelles qui augmente physiologiquement au cours du 3e trimestre de la grossesse, améliorant la minéralisation du fœtus [4].

2.2. Après la naissance

Parmi les formes précoces, on distingue la forme périnatale (dite également « létale » qui met en jeu le pronostic vital dès les premières heures de vie) définie par l’apparition des premiers signes dès la naissance et la forme infantile, plus modérée, dont les manifestations sont retardées mais patentes avant 6 mois. Aujourd’hui, grâce à l’acuité des échographistes, ces formes ont en général été détectées pendant la grossesse, avec parfois confirmation par scanner osseux ou diagnostic moléculaire anténatal.

2.2.1. Forme périnatale

Les premiers signes, parfois révélateurs, sont variables, traduisant là encore des degrés de sévérité différents. Ces manifestations inaugurales peuvent combiner :

  • des signes respiratoires : détresse respiratoire d’emblée chez un nouveau-né avec hypoplasie pulmonaire, « poumon rachitique » (côtes grêles) et hypotonie, conduisant à la nécessité d’une ventilation mécanique. Le cri est haut perché, lié à l’hypotonie laryngée. L’insuffisance respiratoire peut être décalée de quelques heures ou quelques jours, ou simplement se manifester par des apnées périodiques, ou une polypnée superficielle persistante inexpliquée et sans contexte infectieux [5] ;
  • des signes neurologiques : malaises ou convulsions néonatales. Ces crises convulsives résistent aux traitements habituels mais cèdent sous pyridoxine [6] ;
  • une présentation pseudo-métabolique : hypercalcémie avec trémulations, hyperphosphorémie, voire mort subite inexpliquée. Anémie et bradycardie sont associées à un mauvais pronostic. L’hypercalcémie avec hypercalciurie peut par elle-même donner des difficultés d’alimentation, des vomissements et aboutir précocement à une néphrocalcinose ;
  • dans les formes sévères, il existe une coloration bleutée des conjonctives faisant discuter le diagnostic différentiel d’OI.

2.2.2. Formes « infantiles »

Moins sévères, elles sont révélées plus tardivement. Les premiers symptômes peuvent être des difficultés d’alimentation, une hypotonie axiale et périphérique persistante, des difficultés de croissance staturo-pondérale, des infections otorhinolaryngologiques (rhinobronchites) répétées, chez un enfant avec une fontanelle antérieure large. Les déformations squelettiques peuvent être le point d’appel, avec élargissements métaphysaires pseudo-rachitiques, incurvations des membres (tibias), creux sternal progressif. Le crâne est mou à la palpation et il existe une tendance à la brachycéphalie avec apparition progressive d’une craniosténose. La présence de fossettes médio-diaphysaires (avant-bras, jambes) est rare et traduit les épines diaphysaires déjà citées, mais est considérée comme spécifique. Ces fossettes persistent tout au long de la croissance [3]. La néphrocalcinose peut aussi être précoce.

3. Présentation radiologique

Les signes radiologiques sont assez caractéristiques dans les formes infantiles sévères. On observe une hypominéralisation globale, parfois irrégulièrement répartie et prédominant sur certaines pièces osseuses. Dans les formes très sévères il peut y avoir absence de minéralisation de phalanges distales, de vertèbres cervicales, de pédicules et des os du pubis, contrastant avec des clavicules correctement minéralisées. Les côtes sont fines et irrégulières. Le crâne est peu minéralisé avec un liseré péri-crânial très fin ou absent. Ce liseré est en général mieux conservé au niveau de l’os frontal et occipital. Les côtes sont grêles et il y a un aspect « d’os dans l’os » marqué sur les vertèbres de face et de profil. Les métaphyses sont irrégulières, spiculées, parfois comme déchiquetées. Elles peuvent avoir un aspect bifide (en fourche) avec une clarté centrale. Les os longs peuvent être incurvés et siège de fractures anté- et pernatales. Dans les formes infantiles moins marquées, les signes sont plus subtils, avec essentiellement une déminéralisation globale et des clartés centro-métaphysaires.

4. Tableau biologique

Sur le plan biologique, le taux bas (voire indosable) des ALP sanguines est le signe cardinal, quasi spécifique et facile à réaliser si le diagnostic est évoqué. Il s’accompagne d’une hypercalcémie et d’une hyperphosphorémie parfois préoccupantes. La magnésémie peut aussi être élevée. Deux autres signes biochimiques sont classiques. Le taux de la phospho-éthanolamine urinaire est anormalement élevé dans les urines mais ce dosage est peu utilisé en France. L’élévation du pyridoxal 5’-phosphate plasmatique (PLP) a une bonne spécificité mais pour l’instant son dosage n’est réalisé que dans peu de centres en France. En fait, la suspicion clinicoradiologique et biologique conduit en général rapidement à l’étude moléculaire, après une consultation de génétique afin d’expliquer aux parents la démarche et le conseil génétique inhérent. L’étude de l’ALPL est actuellement plus facile et rapide grâce aux panels Next Generation Sequencing (NGS), comme ceci est traité dans le chapitre correspondant [7].

5. Principes de traitement

La prise en charge de cette pathologie dans sa forme sévère est d’abord symptomatique, multidisciplinaire et supervisée en France par les médecins des centres de références et de compétence dédiés aux maladies osseuses constitutionnelles, aux troubles du métabolisme phosphocalcique et aux anomalies odontologiques rares.

  • Les formes respiratoires requièrent le soutien adéquat, de l’oxygénothérapie par lunettes nasales à la ventilation mécanique, en passant par les systèmes de ventilation non invasive du nouveau-né en pression positive. Les formes sévères avec dépendance à une ventilation requièrent souvent une trachéotomie après l’âge de 3 mois. La kinésithérapie respiratoire est délicate sur ce terrain avec hypotonie et fragilité osseuse.
  • Le traitement de l’hypercalcémie est bien codifié. Il associe l’arrêt de la vitamine D si celle-ci avait été prescrite, un régime pauvre en calcium (lait Locasol®), une hyperhydratation par voie orale ou entérale et si besoin du furosémide.
  • Les manifestations neurologiques sont très sensibles à l’apport de vitamine B6, donnée sous forme de pyridoxine.
  • Les difficultés alimentaires peuvent demander le recours à une nutrition entérale par sonde nasogastrique, voire, pour les formes ventilées au long cours, une gastrostomie d’alimentation. Les schémas de nutrition entérale discontinue sont souvent mieux tolérés que ceux en continu, pourvoyeurs de stase gastrique et favorisant les vomissements. L’entretien et la stimulation de l’oralité sont importants. Le reflux gastro-œsophagien est quasi constant, difficilement jugulé par les mesures classiques (position proclive, épaississants, prokinétiques, antisécrétoires). Le recours à la chirurgie du reflux est possible. L’alimentation orale doit bénéficier de mesures d’enrichissement.
  • Les déformations osseuses (troubles de la statique vertébrale, craniosténose) sont suivies et prises en charge par les orthopédistes et neurochirurgiens.
  • L’apport de vitamine D est discuté ; Il doit être adapté en fonction de la calcémie, le taux de 25 oxygénothérapies à haut débit (OHD) et la calciurie et doit être arrêté en cas d’hypercalcémie.
  • Le développement de l’ERT est actuellement en cours de développement et fera l’objet de mises au point futures.

6. Pronostic

Jusqu’à récemment, les survies des formes périnatales étaient rares, au prix d’un séjour prolongé en réanimation, de soins de haute technicité au long cours, de séquelles respiratoires et d’une possible atteinte neurologique d’origine probablement mixte avec combinaison d’une part intrinsèque (déficit en GABA, altération du développement cérébral) et d’une autre part constituée par les séquelles possibles d’une hypo-oxygénation et de convulsions précoces parfois rebelles [6,8]. La survie de ces formes est probablement modifiée depuis l’avènement de l’enzymothérapie.

Les formes infantiles, dont les premières manifestations apparaissent après un intervalle libre ≤ 6 mois, sont associées à des complications essentiellement respiratoires lors des premières années, puis musculo-squelettiques au long cours, dont le retentissement est souvent lourd à l’âge adulte : déficit statural, déformations des membres/du tronc et du crâne, fatigue musculaire, fragilité osseuse et atteinte dentaire (dents lactéales et définitives).

L’appréciation du pronostic futur des formes anténatales non létales, diagnostiquées au 1er et 2e trimestres de grossesse, reste une difficulté fréquente pour les équipes médicales spécialisées impliquées dans le diagnostic prénatal, et notamment par la possibilité d’une amélioration des signes en fin de grossesse et en postnatal (formes prénatales bénignes). La collaboration entre ces équipes anténatales, les équipes impliquées dans le diagnostic moléculaire, et les radiologues experts dans cette pathologie est indispensable pour rechercher tous les arguments permettant d’approcher au mieux le pronostic, de trouver les mots prudents et réalistes permettant d’éclairer les couples concernés.

Des études cliniques à long terme, permettant de mieux connaître l’histoire naturelle et les prises en charges multidisciplinaires des différents types d’hypophosphatasie, sont actuellement en cours, afin de préciser plus finement les profils évolutifs, les corrélations phénotypes-génotypes et les modalités thérapeutiques optimales actuelles, et ainsi mieux connaître le devenir futur global de ces enfants aux différents âges de la vie.

7. Conclusion

Les formes périnatales et infantiles d’hypophosphatasie sont des pathologies rares très sévères, le plus souvent détectées en anténatal. Elles se manifestent par une atteinte respiratoire et neurologique pouvant mettre en jeu le pronostic vital pour les formes les plus sévères périnatales, et par une atteinte musculaire et orthopédique des premiers mois de vie pour les formes infantiles. Le diagnostic est facilement évoqué par l’aspect radiologique et le dosage biologique de l’activité des phosphatases alcalines. L’étude moléculaire, réalisée après une consultation de génétique dédiée, est réservée aux laboratoires d’expertise. La prise en charge thérapeutique est actuellement modifiée par l’avènement de l’enzymothérapie recombinante, proposée pour l’instant dans le cadre d’études contrôlées et associée aux mesures symptomatiques classiques. L’évaluation commune à long terme de ces enfants traités est fondamentale, afin d’affiner les modalités thérapeutiques optimales, et leur influence sur l’histoire naturelle de cette maladie pour l’instant associée à une morbidité élevée.

Liens d’intérêts

G. Baujat, C. Michot, K. H. Le Quan Sang et V. Cormier-Daire sont investigateurs pour Alexion Pharmaceuticals, et ont reçu des indemnités d’investigateurs et subventions pour des travaux collaboratifs.

Références

[1] Fallon MD, Teitelbaum SL, Weinstein RS, Goldfischer S, Brown DM, Whyte MP. Hypophosphatasia: clinicopathologic comparison of the infantile, childhood, and adult forms. Medicine (Baltimore) 1984;63:12-24.

[2] Mornet E. Hypophosphatasia. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:113-27

[3] Pauli RM, Modaff P, Sipes SL, Whyte MP. Mild hypophosphatasia mimicking severe osteogenesis imperfecta in utero: bent but not broken. Am J Med Genet 1999;86:434-8.

[4] Wenkert D, McAlister WH, Coburn SP, Ryan L, Hersh JH, Zerega J, et al. Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review). J Bone Miner Res 2011;26:2389-98.

[5] Mochizuki H, Saito M, Michigami T, Ohashi H, Koda N, Yamaguchi S, et al. Severe hypercalcaemia and respiratory insufficiency associated with infantile hypophosphatasia caused by two novel mutations of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Eur J Pediatr 2000;159:375-9.

[6] Balasubramaniam S, Bowling F, Carpenter K, Earl J, Chaitow J, Pitt J, et al. Perinatal hypophosphatasia presenting as neonatal epileptic encephalopathy with abnormal neurotransmitter metabolism secondary to reduced co-factor pyridoxal-5’-phosphate availability. J Inherit Metab Dis 2010;33:S25-33.

[7] Taillandier A, Domingues C, de Cazanove C, Porquet-Bordes V, Monnot S, Kiffer-Moreira T, et al. Molecular diagnosis of hypophosphatasia and differential diagnosis by targeted Next Generation Sequencing. Mol Genet Metab 2015;116:215-20.

[8] Taketani T. Neurological Symptoms of Hypophosphatasia. Subcell Biochem 2015;76:309-22.

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