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Hypophosphatasie chez l’enfant et l’adolescent : présentation clinique

A. Rothenbuhler*, A. Linglart

Centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, plateforme d’expertise maladies rares Paris-Sud, filière OSCAR, hôpital Bicêtre Paris-Sud, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre, France Service d’endocrinologie pédiatrique, hôpital Bicêtre, HUPS, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre, France

Auteure correspondante. e-mail : anya.rothenbuhler@aphp.fr (A. Rothenbuhler)

 

Résumé

L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie rare due à des mutations « perte de fonction » dans le gène Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase (TNSALP) qui code pour les phosphatases alcalines (PAL). L’HPP juvénile est, par définition, diagnostiquée entre l’âge de 6 mois et l’âge adulte. Ses symptômes cliniques sont très divers dans leur présentation, leur sévérité et leur évolution. Les atteintes osseuses (défaut de minéralisation osseuse, déformations des membres inférieurs, douleurs, rachitisme, anomalies de la croissance) et dentaires (perte précoce des dents de lait) sont les mieux connues. Cependant, à cet âge, les manifestations musculaires et articulaires sont souvent au premier plan. Les possibilités thérapeutiques restent limitées à ce jour à un traitement symptomatique des douleurs et du déficit fonctionnel.

© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary

Hypophosphatasia (HPP) is a rare genetic disease due to mutations in the TNSALP gene that encodes for the tissue nonspecific alkaline phosphatase. Juvenile HPP is per definition diagnosed between 6 months of age and adulthood. Clinical signs and symptoms of juvenile HPP are very heterogeneous in their presentation, evolution and their severity. Symptoms due to the impaired bone and tooth mineralization like bone pain, leg bowing, faltering growth, rickets and premature loss of decidual teeth are better known than the muscular and rheumatological symptoms one can see in juvenile HPP. Treatment options remain limited to the symptomatic treatment of impaired function and chronic pain with painkillers.

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1. Introduction

L’HPP est une maladie rare due à un défaut de fonction des PAL. Dans la très grande majorité des cas, les patients présentent des mutations perte de fonction dans le gène TNSALP qui code pour la PAL non-spécifique de tissus. Les formes néonatales, infantiles et adultes d’HPP sont détaillées dans des articles spécifiques de ce numéro et nous allons ici nous concentrer sur la présentation clinique et les possibilités thérapeutiques de l’HPP chez l’enfant et l’adolescent. Pour le diagnostic, l’étape la plus difficile est de l’évoquer car les symptômes sont divers, d’une sévérité très variable, peu spécifiques et certains peu connus comme les atteintes musculaires et articulaires. Une fois le diagnostic évoqué, la confirmation biologique est faite par le taux bas des PAL ou l’analyse moléculaire. Cette étape peut nécessiter l’exclusion d’autres causes de taux bas de PAL (diagnostic différentiel discuté dans un autre chapitre de ce numéro). Les possibilités thérapeutiques restent limitées à ce jour à un traitement symptomatique des douleurs, et malgré les résultats très positifs obtenus avec les PAL recombinantes dans les formes néonatales sévères leur effet sur des formes moins sévères reste inconnu.

2. Présentation clinique

L’HPP est une maladie hétérogène qui peut se révéler à tout âge avec un large spectre de symptômes qui résultent du défaut d’activité des PAL conduisant d’une part à un défaut de minéralisation de l’os et des dents et d’autre part à l’accumulation pathologique de substrats des PAL. Les différentes formes d’HPP ont été classifiées en fonction de l’âge du diagnostic en forme néonatale, infantile, juvénile et adulte. Cependant il faut garder en tête qu’il s’agit de la même pathologie et qu’il y a une continuité de l’évolution de la maladie. Même si les formes néonatales sont les plus sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, une HPP diagnostiquée dans l’enfance ou l’adolescence peut évoluer vers des atteintes dentaires, osseuses, articulaires et musculaires très invalidantes et il ne faut pas la considérer à tort comme une forme bénigne. L’HPP de l’enfant et adolescent est communément appelée « forme juvénile » ; elle est par définition diagnostiquée entre 6 mois de vie et l’âge adulte [1,2].

L’histoire de la maladie ainsi que les antécédents personnels et familiaux osseux, dentaires et rhumatologiques sont précieux au diagnostic et peuvent le faire évoquer dans des formes paucisymptomatiques ou qui s’expriment par des manifestations musculaires ou rhumatologiques mal connues. Ainsi chez l’enfant ou l’adolescent, on peut retrouver des antécédents de perte précoce des dents de lait qui n’ont pas forcément attiré l’attention médicale, un rachitisme qui s’est spontanément amélioré ou un retard à l’acquisition de la marche. Non seulement il y a une hétérogénéité clinique des symptômes mais ceux-ci peuvent spontanément s’améliorer lors des premières années de vie avant l’apparition d’une symptomatologie musculaire ou articulaire. Dans les formes familiales, chez les parents et autres ascendants, on peut retrouver des antécédents de fractures à répétition, une perte précoce de la dentition définitive, des douleurs osseuses ou articulaires chroniques, une faiblesse musculaire, une ostéoporose précoce, une chondrocalcinose, des pseudo-fractures ou un retard à la consolidation d’une fracture (cf. article sur l’HPP de l’adulte). Les atteintes osseuses et dentaires sont les mieux connues. Cependant à cet âge les manifestations musculaires et articulaires sont souvent au premier plan.

3. Atteinte dentaire

Faisant l’objet d’un autre article de ce numéro spécial, elle ne sera pas détaillée ici [2-5]. La perte précoce des dents de lait (pathologique avant 5 ans mais souvent pendant la deuxième année dans l’HPP) avec leurs racines est un signe fréquent et presque pathognomonique d’HPP mais son absence n’élimine pas le diagnostic [1,2]. Cliniquement, avant sa chute la dent devient anormalement mobile et « longue » en raison d’un déchaussement progressif. Malgré ce signe très spécifique, il arrive que le diagnostic d’HPP ne soit pas évoqué.

4. Atteinte osseuse

L’atteinte osseuse reflète le défaut de minéralisation de l’os et des cartilages de croissance [1,2]. Les signes cliniques sont également très variables selon la sévérité de l’HPP. L’enfant peut être complètement asymptomatique ou se présenter comme un rachitisme avec des métaphyses élargies, des douleurs osseuses et une déformation des membres inférieurs en varum ou en valgum. En raison des douleurs (et d’une atteinte musculaire qui sera détaillée plus loin) l’enfant peut présenter un retard des acquisitions motrices, notamment un retard à la marche. La douleur osseuse peut être au premier plan chez des enfants qui avaient acquis la marche et refusent secondairement de marcher ou ont des accès de pleurs. Sans élément d’orientation à l’interrogatoire, on ne peut distinguer cliniquement un rachitisme (carentiel ou génétique) d’une HPP : c’est le dosage des PAL qui permet de faire la différence. Des fractures à répétition ont également été décrites [6] de même que des scolioses précoces de la première année de vie [7]. Ces deux manifestations sont cependant rares à cet âge. Les signes d’atteintes osseuses ainsi que les douleurs peuvent s’améliorer spontanément. L’hypoplasie pulmonaire résultant du défaut de minéralisation thoracique est souvent responsable d’un pectus excavatum qui peut provoquer un syndrome pulmonaire restrictif persitant.

Les radiographies du squelette (détaillées dans un autre article) peuvent montrer une hypominéralisation, des anomalies de minéralisation des métaphyses (qui ressemblent à celles du rachitisme et peuvent égarer le diagnostic), des plages de radiotransparence au niveau des extrémités des os longs (appelées langues de radiotransparence spécifiques de l’HPP), des déformations osseuses et des os graciles.

La densité minérale osseuse (DMO) a été peu étudiée dans les formes juvéniles d’HPP. Chez l’adulte la minéralisation osseuse basse peut conduire au diagnostic erroné d’ostéoporose et à un traitement par bisphosphonates qui n’est pas recommandé dans l’HPP [8]. Chez l’enfant peu de données sont disponibles. Cependant il semblerait que la DMO exprimée en Z-score diminue au cours du temps et soit plus basse dans les formes les plus sévères d’HPP (Fig. 1) [2,9]. Aujourd’hui, elle ne constitue pas un élément de diagnostic, ni de décision thérapeutique de l’HPP juvénile.

Le défaut de minéralisation osseuse peut retentir sur la croissance, conduisant à un ralentissement de la vitesse de croissance et à une petite taille. Ce retard de croissance est proportionnel au déficit en PAL et à la sévérité de la maladie [2,10]. Il est toujours présent lorsque la pathologie est révélée dans la petite enfance et que les patients présentent des symptômes digestifs [10]. Lorsque le diagnostic est fait tard dans la vie ou devant des symptômes mineurs, la taille finale est proche de la normale [2]. Il faut cependant savoir que les études sur le sujet n’ont pas été faites à taille finale [2,10]. Pour la plus importante et la plus contributive, le recueil de données avait été fait entre 4 mois et 21 ans, alors qu’il est très probable que la croissance pubertaire soit altérée chez certains patients [2]. Il peut donc y avoir eu une sous-estimation du retard de croissance par cette approche. Dans l’étude japonaise, il a été mis en évidence un sous-groupe de patients ayant un déficit modéré en hormone de croissance [10].

Une craniosténose, dont le diagnostic est essentiellement clinique (évolution du périmètre crânien et déformation du crâne), peut se développer jusque vers 4-5 ans. Cette craniosténose, lorsqu’elle est tardive, peut n’entraîner que peu de signes cliniques, d’où l’importance de l’imagerie et du dépistage d’une surdité ou d’un œdème papillaire chronique.

Alors que les manifestations cliniques osseuses et dentaires sont maintenant bien décrites dans l’HPP juvénile, l’atteinte musculaire et articulaire est moins connue. Les patients se plaignent souvent de douleurs chroniques, de raideur musculaire et articulaire et d’une faiblesse des membres inférieurs. Ces symptômes ne s’expliquent pas exclusivement par l’atteinte osseuse et résultent de l’association de l’atteinte osseuse à une atteinte musculaire ou articulaire.

Représentation graphique des Z-scores de taille

5. Arthropathie ou « pseudo-goutte »

La physiopathologie de l’atteinte articulaire dans l’HPP implique probablement une inflammation chronique secondaire aux dépôts de pyrophosphate de calcium ou de cristaux de phosphate dans les zones périarticulaires (cartilage et fibrocartilage) ou dans les tissus mous. Les substrats des PAL non-spécifiques de tissus (TNSALP) s’accumulent en effet par défaut d’hydrolyse. Ces dépôts peuvent induire une synovite aiguë appelée pseudogoutte ou une arthropathie chronique à pyrophosphate potentiellement destructrice [11]. Les manifestations articulaires sont également très hétérogènes : douleurs articulaires chroniques avec ou sans signes locaux d’inflammation, poussées de monoarthrite aiguë ou syndrome douloureux polyarticulaire aigu [2]. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont un bon effet sur les douleurs chroniques et améliorent les performances physiques des patients atteints d’HPP, soulignant la probable origine inflammatoire [12].

Des tableaux cliniques évocateurs d’ostéomyélite chronique non bactérienne multifocale récurrente (CRMO) ont également été décrits chez des enfants et adolescents atteints d’HPP avec des douleurs osseuses non spécifiques et chroniques qui répondent à un traitement par AINS, ce qui suggère à nouveau un mécanisme inflammatoire. Il s’agit probablement de l’équivalent osseux de l’arthropathie, secondaire aux dépôts des dans l’os. Les radiographies standards miment une ostéomyélite septique de même que la scintigraphie osseuse et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) corps entier [13,14]. Cette dernière est l’imagerie de choix dans cette situation. Dans certains cas, les douleurs articulaires et osseuses peuvent être extrêmement invalidantes avec retentissement majeur sur la qualité de vie malgré un traitement au long cours par AINS [12,15].

6. Myopathie

La physiopathologie de l’atteinte musculaire n’est pas connue [2,10,16,17]. Cependant, cliniquement certains nourrissons peuvent présenter un retard des acquisitions motrices (surtout un retard à l’acquisition de la marche), une marche instable et dandinante avec une faiblesse musculaire prédominant aux ceintures, des douleurs et des raideurs musculaires. Les enfants peuvent être gênés pour monter et descendre les escaliers.

7. Autres signes

Des signes gastro-entérologiques comme une mauvaise prise de poids, une anorexie, des nausées, des vomissements faisant évoquer un reflux ont été décrits mais leur physiopathologie reste inconnue.

8. Signes biologiques

8.1. PAL

Un taux anormalement bas pour l’âge et le sexe des PAL doit faire suspecter le diagnostic d’HPP [16,17]. Deux points nécessitent d’être soulignés dans le cas particulier de la forme juvénile de l’HPP :

  • Le chiffre de PAL est (grossièrement) inversement proportionnel à la sévérité de la maladie (plus la maladie est sévère, plus les PAL sont basses) (Fig. 2). Certains patients peuvent avoir un taux de PAL modérément abaissé difficile à repérer dans un bilan diagnostique car les cliniciens sont plus à la recherche d’un taux trop élevé que d’un taux bas.
  • Chez l’enfant atteint d’HPP comme chez l’individu normal, le taux de PAL augmente progressivement au cours de l’enfance et à l’approche de la puberté. Cependant, les valeurs en cas d’HPP restent inférieures à celles des enfants du même âge et du même sexe. Il est donc crucial d’utiliser des normes appropriées.

8.2. Substrats des PAL

Biologiquement, on peut également mettre en évidence une accumulation des substrats naturels des PAL dans le sang et les urines tels le pyrophosphate minéral (PPi), le pyridoxal 5-phosphate (PLP) et le phosphoéthanolamine (PEA), mais leurs dosages ne se font pas en routine [18]. La plupart des patients atteints d’HPP ont une excrétion urinaire élevée de PPi mais cela est moins évident dans les formes mineures. Des taux sanguins et urinaires élevés de PEA ne sont pas spécifiques d’HPP. Un taux élevé de PLP est un marqueur plus spécifique et ses valeurs sont corrélées à la sévérité de la maladie.

Représentation graphique des taux de phosphatase alcaline

8.3. Bilan phosphocalcique

La calcémie, la phosphorémie et la calciurie peuvent être élevées secondairement au défaut de minéralisation de l’os surtout chez les enfants les plus jeunes (jusqu’à 4-5 ans), ou si un événement tel qu’une immobilisation prolongée ou une fracture favorise leur libération à partir du squelette [16,17,19]. En conséquent, la parathormone (PTH) peut être freinée. L’hypercalciurie latente peut entraîner une néphrocalcinose visible à l’échographie. Les épisodes d’hypercalcémie-hyperphosphatémie liés à ce mécanisme ne récidivent plus après la petite enfance. La calciurie se normalise et permet en général d’ajuster les apports en calcium et en vitamine D.

9. Possibilités thérapeutiques

9.1. Mesures générales

La prise en charge thérapeutique doit prendre en compte un ensemble de problèmes très divers : la douleur chronique, les atteintes musculo-articulaires et squelettiques, les fractures, les éventuels problèmes rénaux, psychologiques et dentaires. L’objectif est d’améliorer les symptômes et d’éviter les complications. Les patients doivent être suivis par une équipe multidisciplinaire en collaboration avec un centre de référence. Il faut envisager en équipe l’association de la prise en charge globale et le recours ou non au traitement spécifique de la pathologie par enzymothérapie recombinante.

On ne peut donner ici que des règles générales et proscrire les traitements potentiellement délétères tels que les bisphosphonates (dont l’effet serait de supprimer encore plus l’activité TNSALP, sans efficacité sur la minéralisation osseuse car dans l’HPP le mécanisme est un défaut de minéralisation et non une hyperrésorption osseuse) ou les fortes doses de vitamine D qui pourraient aggraver l’hypercalciurie [4].

La prise en charge générale consiste à assurer un soutien nutritionnel adapté surtout en cas de mauvaise prise de poids ou de ralentissement de la vitesse de croissance. Un traitement antireflux est souvent nécessaire et il faut parfois mettre en place un support nutritionnel pouvant aller jusqu’à la nutrition entérale par sonde gastrique pendant quelques mois ou années. La supplémentation en vitamine D est cruciale jusqu’à la fin de la croissance. Il faut viser des taux à la limite inférieure de la normale pour la vitamine 25-OHD (autour de 20 ng/ml) afin de ne pas aggraver la déminéralisation osseuse par une hyperparathyroïdie secondaire. La limite supérieure est donnée par le taux de PTH (taux de vitamine 25-OHD qui ne freine pas la PTH), en général aux alentours de 40 ng/ml. Les apports en calcium et en phosphore dépendent du bilan biologique et doivent être adaptés selon qu’il y a une hypercalcémie, une hypercalciurie (compliquée ou non de néphrocalcinose ou de lithiase rénale) ou une hyperphosphatémie. En l’absence d’anomalies biologiques ou rénales, les apports correspondent à ceux recommandés pour l’âge. Les AINS sont utilisés de façon discontinue à but antalgique. En cas d’administration fréquente, la fonction rénale doit être surveillée [15]. Une activité physique adaptée au risque fracturaire de chaque patient est également recommandée, de même que des séances de kinésithérapie de renforcement musculaire des ceintures dans les cas avec myopathie.

Le rôle d’un orthopédiste connaissant l’HPP est important en cas de fracture car en raison d’une consolidation retardée il est nécessaire d’immobiliser plus longtemps le membre atteint, voire nécessaire de mettre en place des tiges. Le suivi orthopédique est également nécessaire pour le suivi et l’indication opératoire des déformations des membres inférieurs qui pourraient entraîner des séquelles rhumatologiques, ainsi que pour la prise en charge des patients qui développent une scoliose.

10. Conclusion

L’HPP juvénile peut avoir une présentation clinique très variée rendant parfois le diagnostic difficile, surtout lorsqu’elle s’exprime par des douleurs chroniques d’atteintes articulaires, osseuse et musculaire. L’interrogatoire familial permet souvent d’orienter le diagnostic grâce à des antécédents de problèmes dentaires ou osseux passés inaperçus. Le dosage des PAL oriente rapidement et simplement le diagnostic qui est confirmé par la mise en évidence d’une mutation dans le gène TNSALP. La thérapeutique actuelle repose souvent sur le traitement symptomatique des douleurs par des AINS. La prise en charge doit être globale, multidisciplinaire, et s’integrer dans un réseau de centre de référence.

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