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Hypophosphatasie chez l’adulte

K. Briot1, 2, C. Roux1, 2, 3, *

1INSERM U1153

2Département de rhumatologie, hôpital Cochin, assistance publique-hôpitaux de Paris, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France

3Université Paris-Descartes

Auteur correspondant.  e-mail : christian.roux@aphp.fr (C. Roux)

Résumé

L’hypophosphatasie (HPP) peut se révéler chez l’adulte par des fractures, essentiellement des métatarses et des fémurs, et des arthropathies cristallines. Les valeurs basses de phosphatase alcaline sont souvent négligées. Il n’y a pas de traitement établi chez l’adulte mais le diagnostic est important pour éviter l’usage des traitements antirésorbeurs dans cette situation de fragilité osseuse.

© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary

Adult hypophosphatasia is responsible for fractures, mainly metatarsus and femoral diaphysis, and for cristal-related arthropathies. There is a low recognition of low values of alkaline phosphatase in a clinical setting. There is so far no treatment of the bone disease; however the diagnosis is important to avoid use of deleterious treatments for this bone fragility, such as anti resorptive treatments.

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1. Introduction

L’expression clinique de l’HPP chez l’adulte est très variable, en fonction du niveau résiduel de l’activité enzymatique et de l’âge d’apparition des premiers symptômes [1,2]. La maladie a pu passer inaperçue dans l’enfance et se révéler à l’âge adulte ; certaines formes infantiles connues peuvent s’aggraver à l’âge adulte. Les fractures, les complications articulaires de la chondrocalcinose, les périarthrites calcifiantes, voire l’état polyalgique, peuvent révéler la maladie, dans ses formes mineures, chez l’adulte [3]. Reconnaître l’HPP est important pour pouvoir donner le traitement le plus approprié aux fractures, souvent compliquées de pseudarthrose, et surtout pour éviter les traitements antirésorbeurs, souvent donnés pour ces fractures par fragilité osseuse considérée à tort comme « ostéoporotiques ». La rareté de la maladie et les difficultés d’estimation de sa prévalence et de son incidence sont soulignées dans d’autres articles de cette revue. La prévalence des valeurs basses de phosphatase alcaline (en dehors de toute confirmation génétique de la maladie) a été estimée dans deux études récentes : dans une large étude conduite aux États-Unis il a été estimé que des valeurs < 40 UI/L étaient observées chez 1/1 544 adultes consultant en centre de santé multidisciplinaire [4]. À l’hôpital Cochin, en 2013, 0,13 % des patients hospitalisés (hors urgences, et service de chirurgie) avaient des valeurs de phosphatases alcalines inférieures à la normale du laboratoire [5].

2. Manifestations cliniques de l’HPP chez l’adulte

Les deux symptômes importants sont les fractures (par ostéomalacie) et les arthropathies (par pathologie microcristalline). Dans les formes à révélation tardive de l’adulte, les troubles du métabolisme phosphocalcique (hypercalcémie, hyperphosphorémie…) sont absents, de même que les complications neurologiques et respiratoires. Les fractures caractéristiques de la maladie sont celles des métatarses, répétées, avec retard de consolidation et pseudarthrose. Les autres fractures caractéristiques sont celles de la diaphyse fémorale, survenant sur la corticale externe de la région sous-trochantérienne, parfois bilatérales et ayant les critères diagnostiques de fractures diaphysaires atypiques perpendiculaires à la corticale ; les cals sont peu développés ou absents et les pseudarthroses posent de nombreux problèmes thérapeutiques, car le retard de consolidation est de plusieurs mois. Ces fractures peuvent accompagner une densité osseuse basse, diagnostiquée à tort comme une « ostéoporose ». Plus d’attention devrait être portée dans une telle situation aux anomalies dentaires : troubles de l’émail, dents mobiles, chutes prématurées des dents, et l’interrogatoire retrouverait alors facilement les anomalies dentaires de l’enfance et la chute précoce des dents de lait.

La diminution d’activité de la phosphatase alcaline est responsable d’une augmentation du risque de dépôt de cristaux de pyrophosphate de calcium dans les articulations. La formation de ces cristaux est logique : la quantité de pyrophosphate inorganique (Pi) extracellulaire dépend de deux sources, l’hydrolyse du nucléotide triphosphate et le transport du Pi intracellulaire par le Progressive Ankylosis Protein Homolog (ANKH) de la membrane des chondrocytes. En présence de magnésium, la phosphatase alcaline dégrade le Pi en orthophosphate. Ce dernier peut redevenir intracellulaire par l’action d’une protéine transporteuse (PiT-1) ; ce Pi intracellulaire stimule la phosphatase, diminuant le taux de pyrophosphate extracellulaire. En cas de diminution de la phosphatase, l’accumulation de Pi, en présence de calcium, favorise la formation des cristaux. L’HPP est donc une des causes à rechercher en cas de chondrocalcinose chez un adulte jeune (comme le syndrome de Gitelman, en lien avec l’hypomagnésémie, donc avec le cofacteur de la phosphatase alcaline) [6]. Les localisations caractéristiques sont les genoux, le carpe, la symphyse pubienne.

Deux études ont analysé ces complications musculo-squelettiques chez l’adulte. La première a été conduite chez 22 adultes avec phosphatases alcalines basses persistantes (sans confirmation génétique de la maladie) [7]. L’âge au diagnostic était de 49 ans (avec des extrêmes de 35 à 73 ans), et l’âge moyen du début des symptômes était de 44 ans. Une douleur musculo-squelettique (sans autre précision) était présente chez 41 % des patients et 18 % avaient des fractures au moment du diagnostic. Le plus souvent il s’agissait du pied et du fémur. La chondrocalcinose et les arthropathies cristallines étaient présentes chez 9/15 des femmes de cette étude, pas chez les hommes. Les anomalies dentaires (incluant une perte précoce des dents, des avulsions multiples…) avaient été observées dans 14 % des cas, tant chez les hommes que chez les femmes. Une large étude chez 269 adultes (sans confirmation génétique) a été rapportée récemment [4] ; ceci représentait 0,06 % de la population incluse dans cette base administrative. Ce large travail a permis de plus de faire une analyse cas-contrôles. Elle a montré que le risque de chondrocalcinose, d’enthésiopathie (ossifiante), de maladie de Forestier (ossification du ligament vertébral) et de périarthrite calcifiante était augmenté chez les patients par rapport aux contrôles. Chez les femmes, le risque d’avoir une chondrocalcinose sur les radiographies était multiplié par 4,5 et le risque d’avoir une fissure du fémur ou d’un métatarse multiplié par 2,5. Chez les hommes, des critères de « myopathie » (correspondant probablement à une douleur et une faiblesse musculaire) étaient plus fréquents. Chez certains patients, des dépôts d’apatite s’associent à la chondrocalcinose. Une périarthrite calcifiante de l’épaule à l’âge adulte, pathologie pourtant très banale, a fait récemment l’objet d’une publication, comme seule manifestation de l’HPP chez trois sœurs [8].

La survenue de ces manifestations chez des adultes jeunes devrait attirer l’attention. On retrouve très fréquemment chez eux des « problèmes de croissance » et des problèmes dentaires multiples dans l’enfance ou l’adolescence, généralement oubliés par les patients et leur famille. Le diagnostic repose bien sûr sur le taux plasmatique des phosphatases alcalines, et on observe une bonne corrélation entre la sévérité de la maladie et l’activité résiduelle. Ces anomalies passent fréquemment inaperçues : chez l’adulte le dosage des phosphatases alcalines a pour but essentiel la recherche d’une augmentation permettant de dépister des anomalies hépatiques ou osseuses (maladie de Paget, ostéomalacie par déficit en vitamine D…). Nous avons montré récemment que la présence de cette anomalie biologique n’était pas reportée dans les comptes rendus d’hospitalisation [5]. Le taux peut être fluctuant : des HPP aiguës peuvent s’observer en situation de traumatisme important, de chirurgie, de défaillance viscérale [9]… D’autres causes ont été rapportées, dont le mécanisme n’est pas clair (maladie de Cushing, de Wilson…) [4]. La principale cause d’HPP chez l’adulte est l’usage des traitements antirésorbeurs. L’utilisation chronique de bisphosphonate, ou d’anticorps anti-Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand (anti-RANK ligand) s’accompagne d’une diminution de ce paramètre. Des cas cliniques ont été rapportés de fractures atypiques survenant sous ces traitements donnés pour un diagnostic erroné d’ostéoporose, qui ont finalement révélé une HPP à l’âge adulte [10,11]. La situation est compliquée par l’hypothèse que certains variants pourraient entraîner une ostéopathie avec densité basse, sans critère d’HPP-maladie [12].

3. Traitements de l’HPP a l’âge adulte

La prise en charge des patients adultes avec HPP doit concerner les complications osseuses et articulaires, mais aussi la douleur chronique et le retentissement thymique ; les syndromes anxiodépressifs semblent plus fréquents chez ces patients, justifiant d’étudier le rôle potentiel de la phosphatase alcaline sur le système nerveux central et la nociception.

Les carences en calcium et vitamine D doivent être traitées pour éviter toute hyperparathyroïdie secondaire. Les précautions de eur usage chez l’enfant ne s’appliquent pas aux formes révélées chez l’adulte. L’exercice physique, adapté à l’état squelettique, sans impact important, doit être encouragé. Un avis stomatologique spécialisé doit être pris et les soins dentaires adaptés.

Aucun traitement antirésorbeur ne doit être administré, sous peine d’aggraver l’ostéomalacie sous-jacente [10,11]. Il n’y a pas à ce jour de traitement établi permettant de corriger la fragilité osseuse au cours de l’HPP. La parathormone (PTH) recombinante, ou son fragment 1-34, ont fait l’objet de publications de cas cliniques, avec des résultats variables. Le premier cas rapporté chez une patiente de 56 ans souffrant de fractures métatarsiennes et fémorales a montré un effet sur la douleur osseuse après 6 semaines d’injection quotidienne de 20 µg de tériparatide, et la disparition des douleurs à 4 mois [13]. Le traitement avait eu un effet favorable sur la consolidation des fractures ; le taux de phosphatase alcaline avait augmenté en cours de traitement qui avait eu un effet seulement suspensif, le taux revenant à sa valeur initiale à l’interruption du traitement. La durée de traitement avait été de 18 mois. Un autre patient a été traité 34 mois [14]. Deux patients ont reçu de la PTH 1-84 pendant 7 et 18 mois respectivement [15]. Dans la plupart des cas la valeur circulante de la phosphatase alcaline augmente, sans se normaliser ; le marqueur de résorption osseuse augmente, suggérant une amélioration du remodelage osseux. Les données histologiques sont très limitées ; trois biopsies ont été analysées chez un patient traité par tériparatide [14]. Une seule avait été faite après double marquage à la tétracycline 5 mois après le début du traitement. Elle montrait des signes de remodelage avec un nombre élevé d’ostéoblastes, mais pas de marquage. Chez ces patients dont les fractures ne consolidaient pas, des signes radiologiques d’amélioration (diminution du trait de fracture, début de cal, voire consolidation) ont été décrits. Les mutations décrites chez les patients traités étaient différentes, mais tous étaient hétérozygotes. La présence d’un allèle normal peut expliquer la possibilité de réponse biologique. La prédiction de l’effet thérapeutique en fonction de la nature de la mutation n’est pas possible du fait de la rareté des données. Le tériparatide n’a pas été étudié chez l’enfant, en raison de sa contre-indication en l’absence de fermeture des cartilages de conjugaison.

4. Conclusion

L’HPP découverte chez l’adulte est une maladie très rare. Une attention particulière doit être portée sur le taux des phosphatases alcalines lors de la survenue de fractures ou d’arthropathie chez un adulte jeune. Ce diagnostic permet d’éviter les traitements antirésorbeurs qui, dans une telle situation, aggravent la fragilité osseuse.

Liens d’intérêts

C. Roux a reçu des honoraires d’Alexion pour interventions ponctuelles.

Références

[1] Mornet E. Hypophosphatasia. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:113-27.

[2] Briot K, Roux C. Adult hypophosphatasia. Curr Opin Rheumatol 2016;448-51.

[3] Maman E, Briot K, Roux C. Atypical femoral fracture in a 51-year woman: revealing a hypophosphatasia. Joint Bone Spine 2016;83:346-8.

[4] McKiernan FE, Berg RL, Fuehrer J. Clinical and radiographic findings in adults with persistent hypophosphatasemia. J Bone Miner Res 2014;29:1651-60.

[5] Maman E, Borderie D, Roux C, Briot K, et al. Absence of recognition of low alkaline phosphatase level in a tertiary care hospital. Osteoporos Int 2016;27:1251-4.

[6] Ea HK, Blanchard A, Dougados M, Roux C, et al. Chondrocalcinosis secondary to hypomagnesemia in Gitelman’s syndrome. J Rheumatol 2005;32:1840-2.

[7] Berkseth KE, Tebben PJ, Drake MT, Hefferan TE, Jewison DE, Wermers RA, et  al. Clinical spectrum of hypophosphatasia diagnosed in adults. Bone 2013;54:21-7.

[8] Guanabens N, Mumm S, Möller I, González-Roca E, Peris P, Demertzis JL, et  al. Calcific periarthritis as the only clinical manifestation of hypophosphatasia in middle-aged sisters. J Bone Miner Res 29:929-34.

[9] Mc Kiernan FE, Shrestha LK, Berg RL. Acute hypophosphatasemia. Osteoporos Int 2015;25:519-23.

[10] Sutton RA, Mumm S, Coburn SP, Ericson KL, Whyte MP. « Atypical femoral fractures  » during bisphosphonate exposure in adult hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2012;27:987-94.

[11] Whyte MP. Atypical femoral fractures, bisphosphonates, and adult hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2009;24:1132-4.

[12] Nielson CM, Zmuda JM, Carlos AS, Wagoner WJ, Larson EA, Orwoll ES, et al. Rare coding variants in ALPL are associated with low serum alkaline phosphatase and low bone mineral density. J Bone Miner Res 2012;27:93-103.

[13] Whyte MP, Mumm S, Deal C. Adult hypophosphatasia treated with teriparatide. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1203-8.

[14] Gagnon C, Sims NA, Mumm S, McAuley SA, Jung C, Poulton IJ, et al. Lack of sustained response to teriparatide in a patient with adult hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1007-12.

[15] Schalin-Jäntti C, Mornet E, Lamminen A, Välimäki MJ. Parathyroid hormone treatment improves pain and fracture healing in adult hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5174-9.

[16] Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, Bober MB, McAlister WH, Wenkert D, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med 2012;366:904-13.

[17] Kishnani PS, Rockman-Greenberg C, Whyte MP, Weber T, Mhanni  A, Madson K, et  al. Hypophosphatasia: enzyme replacement therapy (Asfotase alfa) decreases TNSALP substrate accumulation and improves functional outcome in affected adolescents and adults. American College of Medical Genetics and Genomics Annual Meeting, Charlotte, NC, USA 2012, March 27-31.

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