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Hypophosphatasie : atteintes buccale et dentaire

A. Bloch-Zupan1, 2, 3, 4, *, F. Vaysse5, 6, 7

1Faculté de chirurgie dentaire et institut d’études avancées (USIAS, Institute of Advanced Studies), Université de Strasbourg, 8, rue Sainte-Elisabeth, 67000 Strasbourg, France

2Pôle de médecine et chirurgie bucco-dentaires, centre de référence des manifestations odontologiques des maladies rares, O Rares, FMTS, filière Tête-Cou-Dents, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital, 67000 Strasbourg, France

3Centre européen de recherche en biologie et en médecine (CERBM), institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), université de Strasbourg, CNRS UMR 7104, INSERM U964, 1, rue Laurent-Fries, 67404 Illkirch, France

4Eastman Dental Institute, UCL, 256, Gray’s Inn Rd, London WC1X 8LD, United Kingdom

5Service d’odontologie, centre hospitalier universitaire de Toulouse, France

6Faculté de chirurgie dentaire, Université de Toulouse, France

7Laboratoire d’anthropologie moléculaire et imagerie de synthèse, CNRS-UPS-UMR 5288

Auteur correspondant. e-mail : agnes.bloch-zupan@unistra.fr (A. Bloch-Zupan)

Résumé

Les anomalies dentaires sont présentes dans toutes les formes de l’hypophosphatasie (HPP), de la plus sévère à la plus modérée dite « odontohypophosphatasie ». Elles sont définies par l’âge d’apparition des premiers symptômes. Ces anomalies touchent tous les tissus minéralisés de la dent, à savoir : l’émail, la dentine, le cément et l’os alvéolaire selon un gradient proportionnel à la sévérité de la maladie. La perte précoce de dents temporaires avant l’âge de 3 ans, puis éventuellement de dents permanentes, liée à une anomalie du cément, tissu permettant l’attachement de la dent à l’os alvéolaire, est l’anomalie la plus fréquente. Cette perte des dents est un signe diagnostique très important à reconnaître. Les patients atteints d’HPP nécessitent une prise en charge bucco-dentaire adaptée en coordination avec les centres de référence et de compétence. Ces signes bucco-dentaires et leur prise en charge sont encore mal connus ; le recensement de ces anomalies et leur traitement dans un registre sont indispensables à une amélioration de la prise en charge et de la santé bucco-dentaire des patients.

© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

Summary

Dental anomalies exist in every subtype of hypophosphatasia as defined by the age of onset of the first symptoms, from the very severe perinatal form to the mild odontohypophosphatasia. These anomalies affect all dental mineralized tissues from enamel, dentine, cement to alveolar bone summing up in a severity gradient. Early tooth loss of primary teeth, before 3 year of age, and then eventually of permanent teeth is due to cement hypo/aplasia, the cement being the tissue attaching the teeth to the alveolar bone and therefore the jaw. It is the most frequent dental anomaly encountered in hypophosphatasia. It is a key diagnostic feature that the health professional should recognise. Hypophosphatasia affected patients need specialised oral health care and dental management in liaison with reference and competence centres. These dental features and their management are still poorly understood and recorded. Gathering this indispensable information in registries is the pre-requisite to improving dental care and oral health.

© 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

L’HPP est une maladie génétique due à un déficit en phosphatase alcaline non tissu-spécifique (Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase [TNSALP]), une enzyme codée par le gène Alkaline Phosphatase, Liver/Bone/Kidney (ALPL), importante pour la minéralisation du squelette et des tissus durs de la dent et de son parodonte à savoir l’émail, la dentine, le cément et l’os alvéolaire [1]. Cette maladie se décline en différentes formes cliniques de la plus sévère, périnatale, entraînant la mort in utero à la plus modérée, dite « odontologique ». Celle-ci se présente sous forme d’anomalies dentaires sans autres manifestations cliniques, comme la perte précoce et spontanée de dents temporaires avant l’âge de 3 ans et, éventuellement, la perte des dents permanentes. Ces signes bucco-dentaires sont connus depuis longtemps [2,3], leur description étant contemporaine de la première description de la maladie [4]. La perte précoce de dents temporaires peut être le premier signe de la maladie apparaissant dès l’âge de 6 mois et avant 3 ans. Toutes les formes présentent dans leurs tableaux cliniques des anomalies du développement dentaire [5-8]. Les différents tissus dentaires évoqués dans cet article sont définis et leur position est détaillée dans la figure 1.

Tissus dentaires

2. Revue de la littérature

La cavité buccale et en particulier l’alimentation jouent un rôle important dans l’HPP. Des difficultés d’alimentation et de prise de poids pendant l’enfance sont fréquemment évoquées par les patients et leurs parents (38 % des patients et 81 % de ceux pour lesquels la maladie s’est exprimée avant l’âge de 1 an) [9]. La phosphatase alcaline est impliquée dans le développement dentaire et la minéralisation de l’émail, de la dentine, du cément et de l’os alvéolaire [10-12]. Les modèles animaux reproduisent les anomalies dentaires rencontrées chez l’homme dans l’HPP [13,14]. Les traitements proposés, que ce soit par substitution enzymatique [15-17] ou par thérapie génique [18], améliorent les manifestations buccodentaires de la maladie dans ces modèles.

2.1. Étiologie

L’accumulation du pyrophosphate inorganique substrat de la phosphatase alcaline dans la matrice extracellulaire est à l’origine des troubles de la minéralisation des tissus durs de la dent et, en particulier, de la perte précoce des dents [19] en raison du défaut de développement du cément acellulaire [20].

2.2. Aspects cliniques

Les manifestations bucco-dentaires touchent tous les tissus minéralisés, semblent se cumuler et être proportionnelles à la sévérité du déficit en phosphatase alcaline. Le cément, tissu d’ancrage de la dent à son os alvéolaire grâce au ligament parodontal, semble particulièrement vulnérable à l’accumulation de pyrophosphate inorganique, substrat non dégradé par l’enzyme et puissant inhibiteur de la minéralisation [21]. Ainsi, ce défaut du cément est à l’origine de la perte précoce des dents observée dans toutes les formes d’HPP [22,23] et considérée comme un signe d’appel pour le diagnostic de cette maladie en particulier pour les formes modérées diagnostiquées pendant l’enfance [8]. Les dents deviennent mobiles et s’exfolient avec une racine intacte en dehors de tout contexte infectieux ou inflammatoire. Les anomalies dentaires de l’HPP sont détaillées dans le tableau 1 et illustrées dans la figure 2 [6]. La denture temporaire semble plus touchée que la denture permanente [24,25]. Ainsi, la perte précoce des dents temporaires n’est pas systématiquement suivie de la perte de dents permanentes. Certains patients atteints de la forme d’HPP se déclarant à l’âge adulte décrivent une histoire de perte de dents pendant l’enfance [26]. Il est donc primordial d’interroger les patients sur la perte précoce des dents temporaires et de rechercher la présence de ce signe dans l’histoire familiale. Des difficultés d’alimentation et une activité carieuse importante signalée par la présence de nombreuses caries ou restaurations dentaires doivent aussi être relevées.

2.3. Risques et complications

L’HPP peut être une maladie difficile à diagnostiquer. Il est très important de prendre en compte les signes buccaux et, devant la perte précoce de dents temporaires ou permanentes, de proposer un dosage des phosphatases alcalines sanguines, voire, en fonction des résultats, de solliciter un diagnostic moléculaire et d’orienter les patients vers un centre de référence ou de compétence maladies rares [27].

Les complications de l’HPP sont liées aux difficultés de prise en charge de la perte des dents et de mise en place d’une réhabilitation prothétique adaptée et ceci, dès le plus jeune âge (3 ans). Il est important de reconnaître que les anomalies dentaires, en particulier celles liées à la formation de la dentine et à la perte des dents, peuvent être évolutives. Les patients adultes se plaignent de douleurs et de difficultés d’adaptation et d’utilisation des prothèses amovibles partielles ou complètes [28].

3. Prise en charge

L’HPP, quelle que soit sa forme ou son niveau de sévérité, est associée à des atteintes bucco-dentaires précoces. Ces atteintes sont la conséquence d’une anomalie de la structure du complexe os alvéolaire/dent. Elles peuvent se traduire par des résorptions radiculaires et osseuses, des ankyloses, des caries dentaires sévères en denture temporaire et surtout une perte prématurée des dents temporaires et permanentes [29]. Il est cependant notable que ces altérations sont inconstantes et parfois sans impact clinique évident [30]. Bien que les données sur la prise en charge soient encore rares dans la littérature, celle-ci passe par une prévention adaptée et une réhabilitation dentaire.

3.1. Sensibilisation des patients et des professionnels

Si les problèmes carieux et surtout l’alvéolyse précoce semblent inéluctables, les mesures de prévention habituelles peuvent ralentir leur évolution, particulièrement chez l’adulte. Cette prévention passe par une hygiène bucco-dentaire rigoureuse, particulièrement orientée sur la prévention parodontale avec utilisation régulière de brosses à dents très souples, de dentifrices fluorés et d’adjuvants tels que brossettes interdentaires, jet et fil dentaires. Par ailleurs il convient aussi de limiter au maximum les cofacteurs habituels de la maladie parodontale comme le tabac et l’avulsion des dents.

Radiographies panoramiques

3.2. Prise en charge parodontale

En denture temporaire les incisives mandibulaires sont presque toujours les premières concernées. L’assainissement parodontal peut être réalisé à des stades précoces de l’atteinte mais il n’est destiné qu’à éliminer les déterminants locaux de l’alvéolyse (plaque dentaire, tartre). En denture permanente, l’alvéolyse est généralement plus progressive et une prise en charge locale permet de ralentir la progression.

Anomalies dentaires de l’HPP

3.3. Prise en charge carieuse

Le dépistage précoce clinique, mais aussi radiologique, est très important pour éviter la perte des dents et la rétention de plaque dentaire, biofilm bactérien à l’origine de la carie et de la maladie parodontale.

3.4. Prise en charge orthodontique

En raison des exfoliations prématurées, les enfants atteints d’HPP peuvent avoir un besoin important de traitement orthodontique. Là aussi, la littérature ne permet pas de conclure sur l’innocuité ou non de ces prises en charge. La situation doit donc être évaluée individuellement dans son rapport bénéfice/risque avec une surveillance parodontale accrue.

3.5. Réhabilitation

La prise en charge pluridisciplinaire précoce et la réhabilitation esthétique et fonctionnelle de la cavité buccale sont des éléments indispensables pour la préservation des dents des patients atteints d’HPP. Ces réhabilitations font appel à des techniques conventionnelles mais utilisées dans un cadre inhabituel, ce qui peut rendre leur réalisation compliquée en dehors des réseaux des centres de référence ou de compétence. En denture temporaire et mixte, les couronnes pédiatriques et les prothèses adjointes doivent être privilégiées. Chez l’adulte, les réhabilitations dentaires ont été très peu décrites. Dans deux cas cliniques publiés on a eu recours à de la prothèse conventionnelle [31-32] et un seul patient [33] semble avoir bénéficié d’une réhabilitation dentaire implanto-portée. La prothèse fixée doit être privilégiée en raison du confort, mais aussi de sa meilleure tolérance parodontale. Une attention particulière doit être apportée aux embrasures prothétiques pour permettre un meilleur nettoyage parodontal. La prise en charge par implants dentaires est évidemment peu décrite. À ce jour, un patient décrit a bénéficié de six implants avec 13 et 7 ans de recul [33]. Il n’a subi qu’un seul rejet. Si la malformation cémentaire n’a sans doute aucun impact sur la pérennité des implants, il en est probablement différent avec le déficit osseux.

4. Conclusion

Il existe peu de recul et d’informations sur les modalités de prise en charge bucco-dentaire des patients atteints d’HPP. Il serait ainsi important de collecter ces données dans un registre pour mieux connaître la maladie et ainsi faciliter son diagnostic et améliorer la prise en charge des patients. Un tel registre a été mis en place grâce à un effort collaboratif des filières de santé maladies rares TETECOU (malformations rares Tête-Cou-Dents – www.tetecou.fr) et OSCAR (maladies rares de l’os, du calcium et du cartilage – www.filiere-oscar.fr/) et de leurs centres de référence et compétence associés. La participation des professionnels de santé et des patients après consentement éclairé est indispensable à la réussite d’une telle entreprise. Pour les aspects liés à la cavité buccale, des données cliniques (registre dédié et fiche D[4]/phenodent/hypophosphatasie sur www.phenodent.org) assorties de photographies intrabuccales et d’une radiographie panoramique permettront un recensement des patients et la mise en place d’un suivi notamment sur la qualité de vie. Les patients et leur famille seront invités, s’ils le souhaitent, à participer à une consultation de bilan dans les centres de référence experts.

L’association de patients Hypophosphatasie Europe (http://wp.hypophosphatasie.com) apporte son soutien actif à cette démarche. Chaque aspect clinique de l’HPP, avec son évolution, doit être porté à la fois dans le registre mis en place par l’industrie et par les centres de référence concernés.

Remerciements

Nous exprimons des remerciements aux patients et à leurs familles ainsi qu’au Président, Mr Steve Ursprung, et aux membres de l’association Hypophosphatasie Europe pour leur soutien. Un grand merci aussi à Mme Heidy Bloch pour son aide dans la réalisation de la figure 1. Ce travail est réalisé dans le cadre des programmes Offensive Sciences INTERREG IV, A27 : « Manifestations bucco-dentaires des maladies rares », et RARENET INTERREG V n°1.7, cofinancés par le Fonds européen de développement régional (FEDER) de l’Union européenne.

Liens d’intérêts

A. Bloch-Zupan déclare des rémunérations perçues lors de missions d’expertises de la société Alexion.

Références

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Sommaire

  • Hypophosphatasie : mieux comprendre pour mieux soigner…

    J.-P. Salles1, 2,*, A. Linglart3, 4

    1 Centre de référence pour les maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, filière OSCAR, unité d’endocrinologie, maladies osseuses, génétique et gynécologie, hôpital des enfants, CHU de Toulouse, TSA 70034, 31059 Toulouse Cedex 09, France

    2INSERM UMR 1043, centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, CPTP, université de Toulouse Paul-Sabatier, 31059 Toulouse, France

    3AP-HP, centre de référence pour les maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, filière OSCAR et Plateforme d’expertise maladies rares Paris-Sud, hôpital Bicêtre Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre

    4INSERM U1169, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, université Paris-Saclay

    *Auteur correspondant. e-mail : salles.jp@chu-toulouse.fr (J. P. Salles)

    En biologie et en médecine, rien n’existe sans la biochimie. C’est ce que soulignait, en 1997, Arthur Kornberg, lauréat du prix Nobel en 1959 pour sa contribution à la description des voies de synthèse des acides nucléiques [1]. Il soulignait aussi que l’activité enzymatique est une des fonctions les plus actives de la biochimie. Cependant il est frappant de constater que beaucoup d’enzymes possèdent encore de nombreux mystères quant à leur activité au sein des différents tissus ou quant à leurs substrats.

    L’activité de phosphatase alcaline, hydrolase qui clive une liaison phospho-ester en libérant un groupe hydroxyle et un phosphate à pH optimum alcalin, est universellement répandue dans le règne animal. Chez l’homme quatre gènes contribuent à cette activité. Le gène responsable de l’activité non spécifique de tissu (Alkaline Phosphatase-Liver [ALPL], également appelé Tissue-Nonspecific Alkalin Phosphatase [TNSALP]) produit une enzyme particulièrement active dans les os, le foie, le rein et la dent en développement. Les produits de ce gène constituent une famille d’isoformes qui ne diffèrent que par des modifications post-traductionnelles. Alors que l’expression d’ALPL est forte dans le foie, ce qui lui donne son nom, son rôle y est encore inconnu. Son impact biologique est bien mieux défini dans les tissus minéralisés.

    En 1948, le médecin canadien John C. Rathbun attribua le nom d’hypophosphatasie (HPP) à une anomalie du développement observéechez un enfant de 2 ans qui mourut de rachitisme et convulsions avec, paradoxalement, une activité phosphatase alcaline basse dans le plasma [2]. Il avait aussi identifié que ce patient présentait des taux plasmatiques élevés de calcium et de phosphore, situation inverse de ce qui est observé dans le rachitisme carentiel, caractérisé par une fixation insuffisante des minéraux dans le squelette en raison d’une faible disponibilité du calcium et du phosphore. Ainsi était suggéré, à l’origine de l’HPP, un déficit enzymatique primitif d’hydrolyse des esters de phosphore responsable du déficit de minéralisation. Cette fonction d’hydrolyse impliquée dans la minéralisation avait été postulée en 1923 par Robert Robison lorsqu’il décrivit une activité enzymatique libérant du phosphore inorganique [3]. Ultérieurement, la nature génétique de l’HPP mettant en jeu l’enzyme TNASLP, de même que certaines de ses caractéristiques, notamment en 1953 la perte précoce des dents temporaires, signe cardinal de l’affection, furent établies [4].

    De multiples études biochimiques et structurelles ainsi que des modèles d’invalidation chez la souris ont permis depuis de mieux comprendre le rôle de la TNSALP. Il s’agit d’une ectoenzyme présente sur les membranes plasmiques des cellules impliquées dans les processus de minéralisation. L’hydrolyse du pyrophosphate inorganique par la TNSALP associée aux fibrilles de collagène est essentielle pour la disponibilité du phosphate nécessaire à la minéralisation, dans l’environnement des ostéoblastes, des chondrocytes de la plaque de croissance et du cément acellulaire. L’enzyme est également impliquée dans le métabolisme de la vitamine B6, avec le phosphate de pyridoxal comme substrat [4]. Cependant l’importance potentielle d’autres substrats, ainsi que le rôle de la TNSALP dans les tissus non minéralisés, est encore largement inconnue.

    L’HPP fournit l’exemple d’une vieille enzyme pour laquelle la connaissance progressive de la physiologie a permis d’aboutir à une biothérapie prometteuse. Elle est aussi l’exemple d’un translation lag (période séparant la preuve de concept d’une nouvelle thérapie et son application clinique chez l’homme) particulièrement court. Les perfusions de phosphatase alcaline à partir de plasmas de patients atteints de maladie de Paget s’étaient auparavant montrées inefficaces [5]. En 2008, la preuve de concept d’efficacité d’une enzyme recombinante préalablement modifiée pour cibler le tissu osseux (addition d’un fragment Fc d’immunoglobuline G1 [IgG1] et d’un motif déca-aspartate permettant la liaison à l’hydroxyapatite) fut démontrée dans un modèle de souris dont le gène TNSALP était invalidé [6]. En 2012, les résultats d’un premier essai thérapeutique démontrant l’efficacité clinique et radiologique chez le nourrisson et le jeune enfant atteints de formes mortelles d’HPP ont été publiés [7].

    Dans ce contexte historique, nous consacrons ce numéro à l’abord du pléomorphisme de l’HPP, défini par ailleurs comme une affection « ultra rare ». Nous abordons la définition génétique de l’HPP et son diagnostic biologique, ses formes cliniques majeures dont le diagnostic peut se faire de la période anténatale à l’âge adulte. Nous en décrivons l’évolution qui en fait une pathologie si variable et les complications majeures pouvant, en particulier chez l’enfant, être un mode de révélation de la maladie (craniosténose, néphrocalcinose). Nous avons donné la parole aux patients pour illustrer le vrai chemin des maladies rares, incluant l’errance et les difficultés diagnostiques, les difficultés à trouver les interlocuteurs utiles et le déficit des institutions à répondre de manière adéquate aux besoins souvent particuliers de ces patients.

    L’apparition d’une nouvelle thérapie efficace bouleversera certainement nos comportements. L’annonce diagnostique, portée de manière efficace par la génétique lors de la période anténatale, devra désormais être pondérée. Porter ou récuser un diagnostic aura des conséquences pour les enfants symptomatiques. Les patients actuellement identifiés ne représentent sans doute qu’une partie de l’iceberg. À ce titre, les patients adultes atteints d’HPP sont certes ceux qui ont grandi avec une forme sévère infantile ou juvénile, mais aussi, probablement plus nombreux, des patients ayant échappé au diagnostic. Combien de nouveaux patients atteints d’HPP vont désormais être reconnus et combien pourront ou devront être traités ? L’implication des réseaux de maladies rares nationaux et internationaux est essentielle, avec l’aide des patients, afin de documenter l’histoire naturelle de la maladie et préciser l’impact des nouveaux traitements. Elle permettra de mieux en définir les modalités et de proposer des nouvelles études afin de mieux comprendre et évaluer les effets à court et long terme de l’enzymothérapie.

    Cette vielle enzyme possède encore des inconnues. Quels sont ses substrats au niveau du cerveau, où elle est exprimée ? Y contribue-t-elle aux manifestations neurologiques encore mal définies ? Contribue-telle directement aux manifestations musculaires ou celles-ci sont-elles les conséquences des anomalies squelettiques ? Le traitement ciblé sur les tissus minéralisés aura-t-il une efficacité déterminante sur ces symptômes ? Arthur Kornberg recommandait d’apporter une attention particulière au rôle des enzymes dans les fonctions neuropsychologiques, un aspect encore peu exploré dans l’HPP [1].

    Les praticiens doivent connaître l’HPP, savoir l’évoquer ou la diagnostiquer, orienter les patients vers les centres référents afin que, dans l’avenir, ces questions puissent être résolues. C’est l’objectif de ce numéro : faire connaître, simplement, l’HPP pour mieux la diagnostiquer et mieux la traiter, plus tôt et plus vite.

    Remerciements

    Jean-Pierre Salles remercie le Pr Hugues Chap pour ses réflexions sur les perspectives historiques de la biochimie et le Dr Pierre Moulin pour sa présence lors des premiers pas dans la terra incognita de l’HPP.

    Liens d’intérêts

    Jean-Pierre Salles et Agnès Linglart ont reçu des honoraires d’Alexion Pharmaceuticals pour des interventions et expertises ponctuelles et ont été ou sont investigateurs principaux ou investigateurs d’études promus par le laboratoire.

    Références

    [1] Kornberg A. Centenary of the birth of modern biochemistry. Trends Biochem Sci 1997;22:282-3.

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  • Génétique de l’hypophosphatasie

    É. Mornet

    Service de biologie, unité de génétique constitutionnelle, centre hospitalier de Versailles, Le Chesnay, France

    Auteur correspondant. e-mail : emornet@ch-versailles.fr (E. Mornet)

    Résumé

    L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie héréditaire affectant essentiellement la minéralisation osseuse et dentaire. Bien qu’il existe un continuum dans la sévérité de l’affection, on distingue six formes cliniques en fonction de l’âge d’apparition des symptômes et de la présence ou non de manifestations osseuses : périnatale, infantile, juvénile, adulte, prénatale bénigne et odontologique. Les formes sévères (périnatale et infantile) sont transmises sur le mode récessif autosomique tandis que les formes moins sévères peuvent être transmises sur les modes dominant ou récessif autosomiques. Le conseil génétique est compliqué par la coexistence des deux modes de transmission, la pénétrance incomplète des formes dominantes, l’expressivité variable, y compris intrafamiliale, et l’existence d’une forme prénatale bénigne parfois difficile à distinguer de la forme prénatale sévère. La maladie est due aux mutations du gène Alkaline Phosphatase-Liver (ALPL) codant pour la phosphatase alcaline non tissu-spécifique (TNSALP). La grande variété de mutations faux-sens ainsi que l’effet dominant négatif de certaines d’entre elles expliquent une grande part de l’hétérogénéité clinique. Des expériences de mutagenèse dirigée ont permis de mieux comprendre la pathophysiologie cellulaire de l’HPP, de classer les allèles selon leur sévérité et leur effet dominant négatif, et de proposer des explications moléculaires au mode de transmission dominant. Un des apports significatifs de la génétique aura été de montrer qu’il y a deux HPP, l’HPP sévère, récessive et rare, et l’HPP modérée, récessive ou dominante, beaucoup moins rare et probablement sous-diagnostiquée. La prévalence des formes sévères a été estimée à 1/300 000 en France et en Europe du Nord, celle des formes modérées pourrait atteindre 1/6 370.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

    Summary

    Hypophosphatasia (HPP) is a rare inherited disorder primarily affecting bone and teeth mineralization. The disease is due to loss-offunction mutations in the ALPL gene encoding the tissue nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP). The clinical spectrum is extremely variable, ranging from the very severe, mostly lethal, perinatal form to odontoHPP characterized by only dental symptoms. Currently a classification based onto the age of diagnosis and on the presence or not of bone symptoms is used: perinatal, prenatal benign, infantile, childhood, adult and odontoHPP. Studying genetics of HPP allowed to propose a genetic model of the disease, to estimate the prevalences of both severe and mild forms, to provide a molecular explanation to dominant inheritance and to establish the basis of genotypephenotype correlation.

    Severe forms (perinatal and infantile) are almost always recessively inherited while less severe forms may be recessively or dominantly inherited, and less severe is the disease more often it is dominantly inherited. Genetic counseling is difficult because benign and severe HPP may be confused during pregnancy, because the disease is subject to strong variable expressivity, and because of the coexistence of dominant and recessive inheritance. The great variety of missense mutations and the dominant negative effect of some of them explain the high clinical heterogeneity. Functional tests allowed to evaluate the severity and the dominant negative effect of missense mutations. However the genotype-phenotype correlation is not perfect suggesting the role of other genetic or environmental factors in the expression of the disease. Genetic study of HPP shows that there are in fact two distinct HPPs, one is rare, severe and recessive, the other one is frequent, mild, and dominantly inherited. The prevalence of severe HPP has been estimated to 1/300,000 in France and in North Europe while the prevalence of mild HPP could reach 1/6,370.

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    1. Introduction

    L’HPP est une maladie héréditaire affectant essentiellement la minéralisation osseuse et dentaire [1-3]. C’est aussi une maladie multisystémique avec des manifestations neurologiques, musculaires et rénales notamment. Elle est due à des mutations de perte de fonction du gène ALPL codant pour la TNSALP. Cette enzyme est une phosphomonoestérase ancrée à la face extracellulaire de la membrane plasmique et fonctionnelle sous forme homodimé- rique et peut-être homotétramérique [4]. Elle déphosphoryle une variété de substrats parmi lesquels le pyrophosphate inorganique (PPi), acteur central de la minéralisation osseuse, le phosphate de pyridoxal (PLP), cofacteur de la synthèse du neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA), l’adénosine monophosphate (AMP), impliquée dans la réponse antinociceptive, d’autres nucléotides et la phospho-éthanolamine [5-7]. Il est probable que certains de ces substrats ne sont pas encore identifiés. Les mutations du gène ALPL conduisent à un déficit ou à l’absence de la TNSALP et aux manifestations osseuses, neurologiques, musculosquelettiques et rénales observées dans l’HPP. Le spectre clinique est extrêmement large, variant d’une absence quasi totale de minéralisation osseuse détectable in utero (forme périnatale létale) jusqu’à des symptômes très modérés apparaissant tard chez l’adulte. Bien qu’il existe un continuum dans la sévérité de l’affection, on distingue six formes cliniques en fonction de l’âge d’apparition des symptômes et de la présence ou non de manifestations osseuses : périnatale, infantile, juvénile, adulte, prénatale bénigne et odontologique.

    L’HPP est une maladie monogénique qui peut être transmise sur le mode autosomique dominant ou autosomique récessif et dans laquelle on retrouve certains écarts à la transmission mendélienne tels qu’une expressivité variable, y compris intrafamiliale, une pénétrance incomplète des formes dominantes et un biais de transmission parental de la forme prénatale bénigne. L’étude moléculaire des patients atteints d’HPP a permis de mieux comprendre les bases génétiques de cette pathologie.

    2. Hérédité

    La forme périnatale sévère et la plupart des formes infantiles sont transmises sur le mode autosomique récessif. Dans les formes plus modérées (prénatale bénigne, juvénile, adulte et odontohypophosphatasie) cohabitent les modes de transmission autosomique récessif et autosomique dominant. Plus de la moitié des cas d’HPP modérée sont des formes exprimées à l’état hétérozygote, et plus le phénotype est modéré, plus souvent le mode de transmission est dominant (tableau 1) [8].

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    2.1. Hérédité dominante

    Souvent les signes cliniques observés chez le patient hétérozygote ne sont pas retrouvés chez le parent porteur de la mutation, indiquant une pénétrance incomplète (la pénétrance est la proportion de patients cliniquement atteints parmi les porteurs du génotype à risque). Si l’affirmation du mode de transmission dominant est facile lorsque la généalogie étudiée comporte de nombreux apparentés, ce phénomène de pénétrance incomplète la rend parfois difficile si on analyse uniquement un propositus et ses parents [9,10]. Elle repose alors sur la biologie moléculaire qui met en évidence une seule mutation hétérozygote malgré un séquen- çage exhaustif du gène ALPL. L’étude d’une cohorte de 38 couples parent porteur-enfant atteint a estimé la pénétrance moyenne à 32 %, ce qui ramènerait le risque de récurrence a priori chez un couple ayant déjà un enfant atteint à 16 % au lieu de 50 % si la pénétrance était complète [11]. La biologie moléculaire peut même préciser ce chiffre en estimant la puissance de l’effet dominant négatif de la mutation en cause.

    2.2. Hérédité recessive

    Dans ce mode de transmission la pénétrance est complète et le test génétique met en évidence deux allèles mutés, chacun hérité de l’un des parents. Dans un petit nombre de cas, estimé à 5 %, une mutation peut ne pas être détectée malgré un séquençage de l’ensemble de la séquence codante du gène ALPL. Il est alors difficile d’affirmer le mode de transmission récessif sauf si le phénotype est très sévère.

    3. Conseil génétique

    Le conseil génétique de l’HPP est compliqué par la coexistence des modes de transmission récessif et dominant, la pénétrance incomplète des formes dominantes, l’expressivité variable, y compris intrafamiliale, et l’existence d’une forme prénatale bénigne parfois difficile à distinguer de la forme prénatale sévère (voir plus loin).

    3.1. Formes sévères

    Le risque pour un couple ayant déjà eu un enfant atteint d’HPP sévère d’avoir à nouveau un enfant atteint est de 25 %. Le plus souvent la forme clinique sera similaire ou très proche du cas index, mais il peut exister une certaine hétérogénéité familiale dans la gravité de l’atteinte [12,13]. Ces observations suggèrent le rôle peut-être important de facteurs environnementaux ou génétiques (gènes modificateurs notamment). Cependant, la coexistence de formes cliniques radicalement différentes (par exemple périnatale et adulte) n’a jamais été observée chez des patients de même genotype.

    L’intérêt du diagnostic moléculaire est ici de pouvoir proposer un diagnostic prénatal aux couples ayant déjà eu un enfant atteint d’HPP sévère. Il est réalisé à partir d’une biopsie de villosités choriales à environ 11 semaines de grossesse. Compte tenu de la fréquence de la maladie, le risque qu’un conjoint d’hétérozygote soit lui-même hétérozygote est très faible (< 1/250) sauf s’il y a consanguinité. Néanmoins le diagnostic moléculaire est souvent réalisé dans le but de rassurer le couple. Si l’une des mutations ségréguant dans la famille a un effet dominant négatif, l’enquête familiale peut être utile pour tester des apparentés symptomatiques, et il reste possible que l’enfant à naître soit hétérozygote porteur de cette mutation et atteint d’une HPP modérée alors que le cas index est hétérozygote composite ou homozygote et présente une forme sévère.

    3.2. Formes modérées

    Dans les formes modérées, le risque de récurrence dépend du mode de transmission : un quart s’il est récessif, un demi ou moins, en raison de la pénétrance incomplète, s’il est dominant. L’hétérogénéité clinique intrafamiliale est plus fréquente que dans le cas des transmissions récessives. La recherche de mutations du gène ALPL permet essentiellement de poser un diagnostic et donc d’éliminer d’autres pathologies, notamment le diagnostic différentiel d’ostéogenèse imparfaite [14]. Pour les patients hétérozygotes comme pour les patients porteurs de deux allèles mutés, il est possible de tester le conjoint car il existe un faible risque pour le couple d’avoir un enfant atteint d’HPP sévère si le conjoint est lui-même porteur d’une mutation.

    4. Forme prénatale bénigne

    L’HPP prénatale bénigne a été décrite pour la première fois en 1999 par Pauli et al. et Moore et al. [15,16]. Cette sixième forme clinique a la particularité d’être détectable in utero mais d’évoluer favorablement au troisième trimestre de la grossesse, contrairement à la forme prénatale sévère qui est presque toujours létale. Les signes échographiques et radiographiques sont souvent inquiétants et parfois peu distinguables de la forme prénatale sévère, avec notamment l’existence d’os longs courts et incurvés et, plus rarement, d’un défaut de minéralisation [17,18]. Aujourd’hui l’accumulation de données sur cette forme rare d’HPP montre qu’elle couvre en fait l’ensemble du spectre clinique, depuis des formes infantiles relativement sévères jusqu’à des formes odontologiques, si bien qu’il a été suggéré que cette forme soit désormais dénommée « prénatale non létale » [17].

    L’hérédité de la forme prénatale bénigne est dominante dans deux tiers des cas dans notre cohorte (tableau 1) et dans 37 % des cas selon une étude de 2011 ayant rapporté 17 nouveaux cas et 24 cas issus de la littérature [17]. La biologie moléculaire, lorsqu’elle n’identifie qu’une seule mutation hétérozygote, permet alors d’exclure une forme prénatale létale puisque celle-ci est toujours transmise sur le mode récessif autosomique [14]. De façon surprenante, lorsque la transmission est dominante, la mutation héritée par le fœtus est d’origine maternelle dans 85 % des cas [17]. Ce biais parental de transmission suggère que la mère contribue au processus de minéralisation de son fœtus au début du développement fœtal et que son hétérozygotie pour une mutation dominante ne lui permet plus d’assurer correctement cette contribution.

    5. Aspects moléculaires

    On dénombre à ce jour plus de 315 mutations différentes du gène ALPL répertoriées à travers le monde (base de données des mutations du gène ALPL, www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php). Cette hétérogénéité génétique affecte autant les formes sévères que les formes modérées de la maladie et explique en grande partie la variabilité clinique observée. En effet, 75 % de ces mutations sont des mutations faux-sens qui peuvent conférer à la protéine une activité enzymatique résiduelle plus ou moins importante selon l’acide aminé qui est affecté et la nature de l’acide aminé substituant. De plus, certaines de ces mutations ont un effet dominant négatif dont la puissance est variable d’une mutation à l’autre, ce qui contribue également à l’hétérogénéité clinique [8]. Des mutations à effet dominant négatif sont également trouvées dans les formes récessives, associées à d’autres mutations, et responsables alors d’HPP sévère. Les conséquences de la très grande variété des mutations du gène ALPL sont que la vaste majorité des patients est hétérozygote composite pour deux mutations, ce qui complique la corrélation génotype-phénotype, et que la plupart des génotypes sont « privés », c’est-à-dire jamais retrouvés chez d’autres patients (sauf les apparentés). Il y a cependant des exceptions dues à des effets fondateurs conduisant à des mutations et génotypes localement récurrents [19-23].

    Le séquençage du gène ALPL permet de détecter ces mutations et de confirmer le diagnostic d’HPP établi préalablement par l’examen clinique, l’imagerie et la biologie. Dans certains cas difficiles il permet de poser le diagnostic et d’établir le mode de transmission, information importante dans le cadre du conseil génétique. Les mutations du gène ALPL sont presque toujours héritées. Les mutations de novo sont tout à fait exceptionnelles quel que soit le mode de transmission considéré [24,25]. Enfin deux cas d’HPP récessive due à une disomie uniparentale du chromosome 1 ont été rapportés [26,27].

    6. Relations génotype-phénotype

    La corrélation inverse entre le taux de phosphatase alcaline sérique chez un patient et la sévérité de son phénotype est connue depuis longtemps [28]. Puisque la plupart des patients atteints d’HPP récessive sont hétérozygotes composites pour deux mutations faux-sens, la détermination des rôles respectifs de chacune de ces mutations dans l’activité résiduelle suppose l’utilisation de tests fonctionnels à l’aide d’outils de mutagenèse dirigée. Ces expériences ont permis de mieux comprendre la pathophysiologie cellulaire de l’HPP, de classer les allèles selon leur sévérité et leur effet dominant négatif, et de proposer des explications moléculaires au mode de transmission dominant.

    Un grand nombre de mutations a ainsi été testé par plusieurs équipes et les résultats montrent que l’activité résiduelle varie beaucoup d’une mutation à l’autre, ce qui explique la grande hétérogénéité clinique (base de données des mutations du gène ALPL, www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php). La plupart des mutations observées dans les formes sévères ne produisent pas d’activité enzymatique résiduelle et affectent des régions de la protéine très importantes du point de vue fonctionnel ou structural telles que le site actif, le domaine en couronne, le site de fixation du calcium ou l’interface homodimérique [29-33]. Au contraire, les mutations permettant une activité résiduelle significative sont souvent trouvées dans les génotypes de patients atteints de formes cliniques modérées et sont plus volontiers localisées dans des régions moins critiques de la protéine [31].

    L’effet de ces mutations au niveau cellulaire a été largement étudié à l’aide notamment de techniques d’immunohistochimie, d’immunofluorescence et de microscopie confocale. Souvent la protéine mutée est incapable de se dimériser. Elle peut alors ne pas être adressée à la membrane (sa destination normale) et rester piégée dans le cytoplasme où elle s’accumule avant d’être dégradée [34-36]. Chez l’hétérozygote, elle peut parfois former des agrégats qui piègent la protéine normale, conduisant à un effet dominant négatif qui expliquerait le mode de transmission dominant observé dans une partie des HPP modérées. D’autres mutations semblent empêcher la dimérisation mais pas l’adressage à la membrane [33,37]. Chez l’hétérozygote la membrane pourrait alors être saturée de protéines monomériques non fonctionnelles entrant en compétition avec les dimères fonctionnels produits par l’allèle normal et conduisant à un effet dominant négatif.

    Les tests fonctionnels permettent également d’évaluer la force de l’effet dominant négatif de certaines mutations en mesurant l’activité enzymatique résiduelle de la cellule hétérozygote. Les résultats dévoilent ici aussi une grande variabilité d’une mutation à l’autre, ce qui contribue à la forte hétérogénéité clinique [8]. Finalement on considère aujourd’hui qu’une grande part de l’hétérogénéité clinique dans l’HPP est due à la variabilité de l’activité résiduelle des mutations faux-sens combinée à un effet plus ou moins fort de l’effet dominant négatif de certaines de ces mutations. Un modèle génétique a été proposé dans lequel quatre allèles possibles (normal, modéré, sévère et sévère dominant) se combinent entre eux pour produire dix génotypes possibles et trois phénotypes (normal, modéré, sévère) (tableau 2) [11]. Néanmoins, il reste difficile de prédire de façon fiable la sévérité d’un phénotype à partir du génotype, probablement en raison de l’existence d’autres facteurs, génétiques ou non, mais aussi parce que ces tests ne reflètent qu’imparfaitement une situation in vivo plus complexe. L’utilisation d’autres modèles, notamment le modèle murin, pourrait avantageusement fiabiliser ces études, de même que la recherche de gènes modificateurs susceptibles de moduler le phénotype hypophosphatasique [38,39].

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    7. Données épidémiologiques

    Depuis sa description par Rathburn en 1948, l’HPP est classée parmi les maladies héréditaires très rares [40]. Un des apports significatifs de la génétique aura été de montrer qu’il y a en fait deux HPP, l’HPP sévère, récessive et rare, et l’HPP modérée, récessive ou dominante, beaucoup moins rare et probablement sous-diagnostiquée.

    7.1. Formes sévères

    La prévalence a été estimée à 1/100 000 au Canada par Fraser sur la base de registres pédiatriques, et à 1/300 000 en France et en Europe du Nord sur la base du diagnostic moléculaire [11,41]. Il existe des variations régionales importantes. Dans la communauté canadienne mennonite, la prévalence atteint 1/2 500 (1 hétérozygote sur 25) ce qui est supérieur à celle de la mucoviscidose dans le nord-ouest de l’Europe ; cette valeur particulièrement élevée est probablement due à la structure particulière de la population (effectif limité et consanguinité) [42,43]. L’étude de Fraser au Canada ayant été réalisée dans la région de Toronto où vit justement la communauté mennonite, il n’est pas exclu que la prévalence des formes sévères y ait été surestimée. À l’inverse, la maladie semble exceptionnelle dans la population afro-américaine dans laquelle un seul cas a été rapporté [44]. Enfin au Japon, la prévalence de la forme périnatale a été estimée à environ 1/400 000 et le croisement des données de deux publications suggère que celle des formes sévères (formes périnatale et infantile) pourrait être de l’ordre de 1/150 000 [1,23,45,46]. La maladie a également été décrite en Chine mais aucune estimation n’y a été établie [47-49].

    7.2. Formes modérées

    La prévalence des formes modérées d’HPP est probablement très supérieure à celle des formes sévères puisque les hétérozygotes peuvent être atteints s’ils sont porteurs d’une mutation dominante. En effet les hétérozygotes sont beaucoup plus nombreux dans la population générale (1/270 en France) que les homozygotes ou les hétérozygotes composites (1/300 000), seuls génotypes à entraîner une atteinte dans la forme récessive. En prenant en compte la proportion de mutations dominantes et la valeur moyenne de la pénétrance, la prévalence des formes modérées pourrait atteindre 1/6 370 en France et en Europe du Nord, suggérant qu’elles sont très largement sous-diagnostiquées [11]. Récemment, le séquençage systématique du gène ALPL chez des adultes présentant un taux anormalement bas de phosphatases alcalines et des symptômes non pathognomoniques de l’HPP (faible minéralisation osseuse, douleurs articulaires diffuses, calcifications, ostéoporose, fractures atypiques) a permis de détecter de nombreux hétérozygotes pour une mutation délétère du gène ALPL [14,50]. Cela suggère qu’une partie peut être importante des formes modérées non diagnostiquées jusqu’ici est ces hétérozygotes dont le phénotype se situe à l’extrémité du spectre clinique, au-delà des formes odontologique et adulte classiquement reconnues.

    8. Conclusion

    Notre connaissance de l’HPP a considérablement progressé au cours des 15 dernières années. La génétique a fortement contribué à ces progrès en proposant un modèle génétique de la maladie, une estimation de la prévalence des formes sévères et des formes modérées, une base de la corrélation génotype-phénotype et une explication moléculaire du mode de transmission dominant. Ces progrès ont également fait émerger des questions non encore élucidées, notamment le rôle des facteurs génétiques et environnementaux dans l’expression du phénotype, et leur poids respectif.

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  • Diagnostic biologique de l’hypophosphatasie

    I. Gennero1, 3 J.-P. Salles2, 3, *

    1Service de biochimie, institut fédératif de biologie, hôpital Purpan, CHU de Toulouse, 31059 Toulouse Cedex 09, France

    2Unité d’endocrinologie, maladies osseuses, génétique et gynécologie, hôpital des enfants, CHU de Toulouse, TSA 70034, 31059 Toulouse Cedex 09, France

    3Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, CPTP, INSERM UMR 1043, université de Toulouse-Paul-Sabatier, 31059 Toulouse, France

    *Auteur correspondant. e-mail : salles.jp@chu-toulouse.fr (J. P. Salles)

    Résumé

    Le diagnostic biologique de l’hypophosphatasie (HPP) repose en premier lieu sur l’analyse précise de l’activité de la phosphatase alcaline (ALP) circulante sérique, mesurée par des méthodes biochimiques. Cette analyse nécessite des conditions précises de réalisation et d’interprétation et doit toujours être confrontée aux données cliniques et radiologiques. Le problème des normes d’ALP en fonction de l’âge, ainsi qu’un recouvrement possible avec les valeurs de sujets normaux en cas d’HPP, de même que les diagnostics différentiels des valeurs basses d’ALP en dehors de l’HPP sont discutés. La question de valeurs apparemment normales d’ALP dans des cas d’HPP prouvée est également discutée. La mesure d’un taux élevé de phosphate de pyridoxal, substrat de l’ALP, est utile pour conforter le diagnostic d’HPP.

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    Summary

    Biological diagnosis of hypophosphatasia (HPP) is based in the first place, on precise analysis of the rate of circulating alkaline phosphatase (ALP) activity, measured by biochemical methods. This analysis requires specific conditions of realization and interpretation and should always be confronted with clinical and radiological data. Concerns regarding standard values of ALP levels with respect to age and of HPP ALP values overlapping with those of normal subjects will be discussed, as well as differential diagnoses which can be responsible for low values of ALP outside of HPP. The point of ALP values apparently normal in case of proved HPP will also be discussed. The finding of high level of pyridoxal phosphate, a substrate of APL, is useful to reinforce the diagnosis of HPP.

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    1. Introduction

    Les ALP sont un groupe d’enzymes glycoprotéiques, ancrées à la surface de la membrane, qui catalysent l’hydrolyse des phospho-esters en phosphate inorganique. Il existe quatre isoenzymes, trois spécifiques de tissu au niveau germinal, intestinal et placentaire et une quatrième non spécifique de tissu, ubiquitaire (Tissue-Nonspecific Alkalin Phosphatase [TNSALP]) codée par le gène Alkaline Phosphatase-Liver (ALPL) situé sur le chromosome 1, particulièrement exprimé dans l’os, le foie et le rein. L’HPP (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 146 300, 241 500, 241 510) est une maladie génétique rare potentiellement mortelle dans les formes les plus sévères [1,2]. Elle est causée par des mutations dans le gène ALPL, qui résultent en une faible activité de l’enzyme avec une accumulation de substrats non métabolisés. Le défaut d’activité de l’enzyme se traduit au niveau plasmatique avec une activité ALP diminuée. Les manifestations osseuses et dentaires de la maladie sont le plus souvent au premier plan, contribuant à un diagnostic clinique et radiologique probable. La confirmation génétique est habituellement obtenue (voir l’article d’E. Mornet) [3]. Le diagnostic biologique, qui repose sur l’analyse de l’activité circulante de l’ALP et de certains métabolites ou substrats de l’ALP, est une étape essentielle pour conforter le diagnostic, cependant son approche est complexe.

    2. Diagnostic biologique

    Le diagnostic repose, en premier lieu, sur des valeurs abaissées de l’activité de l’ALP sérique ou plasmatique. La méthode enzymatique utilisée pour doser cette activité repose sur une technique colorimétrique recommandée par l’International Federation for Clinical Chemistry (IFCC) qui mesure usuellement la vitesse d’hydrolyse du para-nitrophénylphosphate (PNPP) en para-nitrophénol en présence de Mg2+. L’hydrolyse à 37° C, déterminée par une mesure de densité optique (DO) à 410/480 nm du produit, reflète l’activité ALP exprimée en unités par litre (U/L) avec une gamme de référence dépendante de l’essai. Il faut noter que ce substrat n’est pas un substrat physiologique de l’enzyme et qu’il s’agit d’une mesure d’activité et non de quantité de l’enzyme. Le prélèvement doit être effectué sur un tube de sérum coagulé ou de plasma avec héparinelithium. Les substances anticoagulantes comportant des chélateurs d’ions sont proscrites, telles que l’éthylène diamine tétra-acétique (EDTA) et l’oxalate, l’enzyme nécessitant le Mg2+ comme cofacteur. L’hémolyse altère également le dosage.

    Même si les conditions de prélèvement et de l’analyse biochimique sont validées, l’interprétation d’un dosage d’ALP peut être complexe, surtout concernant les valeurs basses que l’on observe en cas d’HPP. Les valeurs d’ALP dépendent de l’âge et le sexe, généralement entre 150 et 300  U/L chez le nouveau-né. Elles sont ensuite variables, particulièrement en période pubertaire. Globalement il existe un recouvrement entre les valeurs observées en cas d’HPP prouvée génétiquement et celles de sujets de référence, même en tenant compte de l’âge et du sexe. Il est donc très important que le laboratoire fournisse des valeurs normales de l’enfant par tranche d’âge et de sexe pour éviter les erreurs de diagnostic [4]. Il est habituellement nécessaire de répéter le prélèvement dans des conditions cliniques standardisées. La période néonatale peut être particulièrement problématique [5]. Une analyse récente a montré que des valeurs d’ALP abaissées de manière répétée en l’absence de cause avérée, même en l’absence de symptômes cliniques, devaient faire réaliser des examens complémentaires radiologiques et génétiques dans l’hypothèse d’une HPP [4]. L’enquête familiale, le prélèvement des collatéraux, en dehors de la confirmation génétique d’une anomalie, sont des éléments importants. Bien qu’une certaine corrélation entre valeurs d’ALP et sévérité de la pathologie soit observée, il est difficile de donner des seuils de pathogénicité ou de sévérité [6]. Au sein d’une même famille il est possible d’observer des valeurs basses d’ALP chez des porteurs sains. L’anomalie génétique (souvent sous forme d’une mutation à effet dominant négatif) peut être présente mais peut s’exprimer cliniquement seulement chez certains membres de la famille. C’était le cas d’une famille dans laquelle nous avons observé des valeurs basses d’ALP chez plusieurs collatéraux alors que seulement deux sœurs avaient présenté des fractures importantes [7]. L’évaluation des taux d’ALP peut aussi être prise en défaut dans des formes particulières d’HPP avec valeurs normales d’ALP (pseudo-HPP). En fait des facteurs confondants ont pu être présents pour expliquer ce fait, tels qu’une phase de consolidation de fracture ou l’utilisation de normes inappropriées [1].

    Il existe une isoforme osseuse de la TNSALP due à des modifications post-traductionnelles spécifiques à l’ostéoblaste qui peut être dosée par méthode immuno-quantitative (dosage couplé de l’activité), ou simplement immuno-spécifique. En réalité ces techniques pouvant également reconnaître jusqu’à 20 % de l’isoenzyme hépatique, elles sont peu utiles pour le diagnostic d’HPP.

    Le phosphate de pyridoxal (PLP), forme circulante majeure de la vitamine B6 et substrat extracellulaire physiologique de l’ALP, est à ce jour le paramètre le plus contributif au diagnostic d’HPP, associé au dosage de l’ALP. La déphosphorylation du PLP par l’APL paraît être une étape nécessaire à la captation neuronale du pyridoxal, qui est ensuite à nouveau phosphorylé en PLP dans le milieu intracellulaire, où il joue un rôle de cofacteur pour de nombreuses réactions enzymatiques [8]. Il est aussi en cause dans certaines complications de l’HPP, notamment les convulsions pyridoxino-sensibles du nouveau-né dans les formes sévères par défaut de synthèse de neurotransmetteurs au niveau neuronal. Le prélèvement pour son dosage doit être fait à jeun sur plasma ou sérum et conservé à l’abri de la lumière. Ce dosage est réalisé par certains laboratoires spécialisés par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) suivie d’une détection fluorimétrique après dérivation [8]. Pour le diagnostic d’HPP, le dosage du PLP doit être réalisé sur le sérum ou le plasma et non au niveau de l’érythrocyte comme cela est fréquemment fait en pathologie nutritionnelle. Les normes sont propres à chaque laboratoire et le résultat peut être influencé par un état inflammatoire ou une variation de l’albuminémie. Des valeurs élevées de PLP, en l’absence de supplémentation en vitamine B6, sont très contributives au diagnostic d’HPP. Sensible et spécifique, ce dosage est généralement corrélé à la sévérité de la pathologie [1]. Les valeurs d’ALP et de PLP sont aussi habituellement bien corrélées [9]. Des valeurs basses d’ALP et hautes de PLP sont également observées dans l’odonto-hypophosphatasie, forme d’HPP d’expression exclusivement odontologique [1].

    La phospho-éthanolamine (PEA) est un autre substrat potentiel de l’ALP dont le dosage n’est pas de pratique courante, réservé à l’activité de recherche. Elle est habituellement dosée dans les urines par chromatographie échangeuse d’ions après déprotéinisation et dérivation à la ninhydrine. Les aléas liés au recueil d’urine, la faible disponibilité de la méthode et la rareté des normes publiées rendent son usage peu contributif au diagnostic d’HPP [10]. Il en est de même du pyrophosphate inorganique, autre substrat physiologique de l’ALP impliqué dans la physiopathologie par son effet inhibiteur sur la minéralisation, dont le dosage est actuellement réservé à la recherche.

    L’HPP peut se caractériser chez l’enfant par un rachitisme à taux élevés de calcium et phosphate sériques. Le bilan phosphocalcique est donc un élément complémentaire important du diagnostic, surtout chez le nourrisson et dans les formes néonatales sévères. Le défaut de minéralisation dû au déficit d’activité ostéoblastique de l’ALP empêche la fixation normale du calcium et du phosphore dans l’hydroxyapatite. On observe donc chez le jeune enfant une tendance à l’hypercalcémie et à l’hyperphosphatémie, accompagnées d’une hypercalciurie et d’une freination de la sécrétion de parathormone (PTH). Aux valeurs basses de PTH sont habituellement associées des valeurs de 25-OH vitamine D plutôt élevées par défaut d’hydroxylation en 1-25 OH2 vitamine D. Cette situation se normalise habituellement après quelques années de vie sauf si un apport nutritionnel excessif en calcium est maintenu. Il est rare de rencontrer une hypercalcémie chez le grand enfant ou chez l’adulte. Au total, des valeurs basses d’ALP à répétition, après élimination des diagnostics différentiels, associées à des valeurs élevées de PLP, avec éventuellement un bilan phosphocalcique évocateur, doivent conduire à l’analyse génétique et quoi qu’il en soit faire envisager le diagnostic d’HPP.

    3. Diagnostic différentiel des valeurs basses d’ALP

    Des valeurs basses d’ALP peuvent se rencontrer dans différentes conditions pathologiques qu’il convient d’identifier ou d’éliminer avant de progresser dans le diagnostic d’HPP (Tableau I). Le déficit en zinc ou en magnésium doit être apprécié s’il est envisageable. L’hypothyroïdie et l’hypoparathyroïdie contribuent également à diminuer le taux d’ALP. Une évaluation générale des fonctions métaboliques, en particulier hématologique, hépatique et rénale, est également nécessaire. Des conditions particulières telles que la maladie de Wilson, l’intoxication à la vitamine D, le déficit en vitamine C, le syndrome de Cushing ou d’autres situations rares doivent être identifiées. Au-delà d’un certain nombre de situations détectables qui sont détaillées par ailleurs, il faut insister sur toutes les situations ayant un impact nutritionnel important, en particulier la maladie cœliaque dont les symptômes peuvent être similaires à ceux de l’HPP [1]. De même les traitements prolongés de la résorption osseuse (notamment par bisphosphonates) abaissent le taux d’ALP.

    Deux  situations doivent également être discutées. En période néonatale, l’interprétation des valeurs d’ALP peut être difficile. Des éléments confondants peuvent être présents notamment en cas de prématurité (ostéopénie du prématuré). Tout élément qui contribue à diminuer significativement la masse osseuse du nouveau-né peut contribuer à abaisser les valeurs d’ALP. C’est le cas de l’ostéogenèse imparfaite (OI) sévère. Le dosage du PLP et l’analyse précise du bilan phosphocalcique sont des éléments d’appoint, particulièrement lorsqu’il existe une tendance à l’hypercalcémie et à l’hyperphosphatémie avec PTH freinée. Des anomalies anténatales ou postnatales précoces peuvent être présentes mais les critères radiologiques francs d’HPP ne le sont pas toujours. Ces situations peuvent conduire à des diagnostics erronés, en faveur ou en défaveur de l’HPP. Ceci est d’autant plus important que, au moment où des décisions thérapeutiques sont à prendre, elles peuvent conduire à des décisions opposées : traitement d’une OI ou traitement d’une HPP. Par ailleurs, la dysplasie cléidocrânienne, qui a pour conséquence un défaut massif de minéralisation du crâne, possède un profil biologique d’HPP, y compris sur le bilan phosphocalcique, mais le diagnostic est habituellement réalisé par la radiologie [11].

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    Enfin, si des diagnostics erronés d’HPP peuvent être portés, surtout chez l’adulte, par méconnaissance du diagnostic différentiel, celuici peut aussi être méconnu en raison de facteurs confondants. C’est le cas de la puberté au cours de laquelle les valeurs d’ALP s’élèvent, même chez les sujets atteints d’HPP, ce qui entraîne un recouvrement possible avec les valeurs observées chez les sujets sains [4,7]. Ceci peut de plus être aggravé par l’élévation des valeurs d’ALP en phase de consolidation de fractures. En outre les cliniciens et biologistes sont plus accoutumés à réagir aux valeurs élevées d’ALP qu’aux valeurs basses. Des normes pour le dosage de l’ALP en pédiatrie ont été récemment publiées qui peuvent servir de repère pour des dosages standardisés ou automatisés [12]. Dans tous les cas l’analyse des valeurs de PLP et le retour précis aux données cliniques et radiologiques ainsi que le recours éventuel à l’analyse génétique sont essentiels.

    4. Conclusion

    L’étape biologique est un élément clé du diagnostic d’HPP qui repose fondamentalement sur des taux bas d’ALP documentés dans de bonnes conditions et répétés. Les éléments d’apport essentiel sont le dosage du PLP et l’analyse du bilan phosphocalcique. Les éléments du diagnostic différentiel de taux bas d’ALP doivent être connus. La confrontation avec les données cliniques et radiologiques, l’enquête familiale et l’analyse génétique sont des compléments essentiels. L’étape biologique d’évaluation de l’ALP et des autres paramètres biochimiques est essentielle pour ne pas retarder le diagnostic des formes sévères néonatales ou infantiles dont le pronostic dépend d’une prise en charge spécifique rapide. Elle est aussi fondamentale pour discuter le diagnostic différentiel et les autres causes d’hypophosphatasémie, beaucoup plus fréquentes, et ne pas aboutir à des erreurs.

    Liens d’intérêts

    Jean-Pierre Salles a reçu des honoraires d’Alexion Pharmaceuticals pour des interventions et expertises ponctuelles et a été ou est investigateur principal ou investigateur d’études promues par le laboratoire.

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  • Hypophosphatasie, formes périnatale et infantile

    G. Baujat*, C. Michot, K. H. Le Quan Sang, V. Cormier-Daire

    Centre de référence maladies osseuses constitutionnelles, institut Imagine, université Paris-Descartes-Sorbonne-Paris Cité, hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

    Auteure correspondante. e-mail : genevieve.baujat@aphp.fr (G. Baujat)

    Résumé

    L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie héréditaire rare caractérisée par un défaut de minéralisation du squelette et dont le spectre de gravité est large. Les formes périnatales, létale ou non létale, sont associées à une atteinte respiratoire sévère dès la naissance, de possibles convulsions, une hypotrophie et une grande hypotonie. Le diagnostic est rapidement évoqué devant l’association de signes radiologiques typiques à une hypercalcémie avec hyperphosphorémie et à un taux de phosphatases alcalines (ALP) effondré. La forme infantile est définie par l’apparition des premiers signes avant 6 mois mais est pauci-symptomatique à la naissance. Elle doit être discutée devant des déformations précoces du pectus, des difficultés alimentaires, des infections respiratoires répétées, une hypercalcémie, voire la constitution précoce d’une craniosténose. Les signes radiologiques sont plus discrets, avec essentiellement des métaphyses irrégulières et une hypominéralisation généralisée. La prise en charge est d’abord symptomatique, adaptée aux symptômes, et assurée par une équipe multidisciplinaire, en lien avec les centres de référence experts pour cette pathologie. Elle est associée aujourd’hui à l’enzymothérapie recombinante (ERT), en cours de développement pour cette pathologie. L’évolution selon les degrés de sévérité et les différents types de prise en charge doit être évaluée à long terme, grâce à un suivi prospectif commun, afin de préciser le devenir médical et général de ces enfants à l’âge adulte.

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    Summary

    Hypophosphatasia (HPP) is a rare inborn error of metabolism characterized by defective bone mineralization, and a high variable clinical expression. The perinatal form is frequently lethal, usually associated with neonatal respiratory distress, convulsions, hypotrophy and hypotonia. The diagnosis is rapidly evoked by the association of typical radiological features, hypercalcemia/ hyperphosphatemia and the low alkaline phosphatase (ALP) activity. In the infantile form, the clinical signs appear before six months of age, and include variable features such as poor feeding, hypotonia, frequent broncho-pneumoniae, hypercalcemia, pectus deformity, and progressive craniosynostosis. The radiological features are cupping and fraying of metaphyses of long bones, with widening growth plates and global hypomineralisation. The management of such severe forms of the disease is primarily symptomatic, according to the symptoms, and provided by a multidisciplinary team, in close collaboration with the Centres of Reference experts for the disease. The introduction of enzyme recombinant therapy (ERT) is being assessed. The long-term outcome of these patients need to be evaluated by a common follow up, to precise the medical and general global statement of these children in adult age.

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    1. Introduction

    L’hypophosphatasie (HPP) (MIM 146300, 241500, 241510) est une maladie héréditaire rare caractérisée par un défaut de minéralisation osseuse et dentaire. Cette maladie est liée à des mutations d’Alkaline Phosphatase-Liver (ALPL), gène codant pour la phosphatase alcaline (ALP) non tissu spécifique (Tissue-Nonspecific Alkalin Phosphatase – TNSALP). La TNSALP est une phospho-mono-estérase membranaire, indispensable à la déphosphorylation de certains substrats tels que le phosphate de pyridoxal, intervenant dans la production du neurotransmetteur acide gamma-amino-butyrique (GABA), ou le pyrophosphate inorganique, élément central de la minéralisation osseuse.

    Cliniquement, le spectre de gravité est large, allant de formes anténatales létales à la forme dentaire isolée de l’adulte. La classification la plus utilisée repose sur l’âge d’apparition des symptômes. On distingue ainsi :

    • la forme périnatale, létale ou non létale ;
    • la forme infantile (premiers signes avant 6 mois) ;
    • la forme juvénile ;
    • la forme de l’adulte ; et
    • l’odonto-HPP, dont les manifestations sont limitées à l’atteinte dentaire [1].

    Il existe une 6e forme particulière, la forme périnatale bénigne, qui se manifeste pendant le 2e trimestre de grossesse et qui est caractérisée par une amélioration des signes au 3e trimestre et après la naissance.

    Sur le plan génétique, cette affection est autosomique mais avec un mode d’hérédité variable. Les formes récessives sont liées à une altération perte de fonction bi-allélique de ALPL (homozygote ou hétérozygote composite) et sont en général associées à des phénotypes sévères décelés avant la naissance. Les formes dominantes, liées à la présence d’une seule altération hétérozygote de ALPL, sont en général associées à des phénotypes modérés. L’établissement de corrélations phénotype-génotype est en cours mais pour l’instant encore mal établi [2]. Ce chapitre est consacré aux formes périnatales et infantiles.

    2. Présentations cliniques

    2.1. Avant la naissance

    L’HPP est évoquée devant des os longs courts associés à un défaut global de minéralisation, et parfois l’absence de visualisation de certaines pièces osseuses (crâne, côtes, vertèbres, pubis). Il existe des irrégularités métaphysaires détectables à l’échographie, et la trop bonne visualisation des structures cérébrales. Il peut y avoir simplement des os longs légèrement raccourcis, avec incurvation fémorale, dont le principal diagnostic différentiel est l’ostéogénèse imparfaite (OI) [3]. Les fractures anténatales sont rares. La présence de spicules diaphysaires est assez spécifique mais rarement observée. Les principaux diagnostics discutés, outre l’OI, sont la dysplasie cléidocrânienne, la mucolipidose de type II, le syndrome de Stüve et Wiedemann et la maladie de Caffey [2]. Les formes repérées au 1er trimestre sont en général associées à un pronostic sombre, la majorité étant précocement létale. Les formes repérées au 2e trimestre posent des difficultés de diagnostic et de prévisions pronostiques. À partir de 28-30 semaines d’aménorrhée, le scanner osseux tridimensionnel est un outil de relative bonne sensibilité et spécificité. Le diagnostic moléculaire anténatal après amniocentèse avec étude de ALPL peut permettre de confirmer le diagnostic. La corrélation entre le génotype et le pronostic reste cependant difficile à établir. Ces démarches de diagnostic anténatal et d’aide au pronostic doivent être réalisées de façon complémentaire et coordonnées dans les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN) par des obstétriciens, radiologues, généticiens et échographistes spécialisés en pathologie fœtale. Source d’angoisse et de choix décisifs pour les couples, ce parcours souvent difficile doit au mieux être accompagné par des équipes organisées, comprenant aujourd’hui des personnes-ressources clés comme les conseillères en génétique et les psychologues.

    La forme périnatale bénigne se caractérise par des symptômes osseux découverts en période prénatale (déformations osseuses, déficit de croissance fœtale, faible minéralisation) mais présentant une évolution favorable à partir du troisième trimestre de la grossesse. Elle rend le diagnostic anténatal délicat lorsqu’il n’y a pas d’antécédent familial. Elle justifie une prudence particulière pour établir le pronostic futur des formes détectées au 2e trimestre et de prendre du temps pour apprécier l’évolution du fœtus sur quelques semaines avant d’engager des choix définitifs. Ces formes sont rares (17 sur une série de 178 cas pédiatriques publiés par Wenckert et al. [4]). Cette amélioration pourrait être liée, au moins en partie, au passage transplacentaire des ALP maternelles qui augmente physiologiquement au cours du 3e trimestre de la grossesse, améliorant la minéralisation du fœtus [4].

    2.2. Après la naissance

    Parmi les formes précoces, on distingue la forme périnatale (dite également « létale » qui met en jeu le pronostic vital dès les premières heures de vie) définie par l’apparition des premiers signes dès la naissance et la forme infantile, plus modérée, dont les manifestations sont retardées mais patentes avant 6 mois. Aujourd’hui, grâce à l’acuité des échographistes, ces formes ont en général été détectées pendant la grossesse, avec parfois confirmation par scanner osseux ou diagnostic moléculaire anténatal.

    2.2.1. Forme périnatale

    Les premiers signes, parfois révélateurs, sont variables, traduisant là encore des degrés de sévérité différents. Ces manifestations inaugurales peuvent combiner :

    • des signes respiratoires : détresse respiratoire d’emblée chez un nouveau-né avec hypoplasie pulmonaire, « poumon rachitique » (côtes grêles) et hypotonie, conduisant à la nécessité d’une ventilation mécanique. Le cri est haut perché, lié à l’hypotonie laryngée. L’insuffisance respiratoire peut être décalée de quelques heures ou quelques jours, ou simplement se manifester par des apnées périodiques, ou une polypnée superficielle persistante inexpliquée et sans contexte infectieux [5] ;
    • des signes neurologiques : malaises ou convulsions néonatales. Ces crises convulsives résistent aux traitements habituels mais cèdent sous pyridoxine [6] ;
    • une présentation pseudo-métabolique : hypercalcémie avec trémulations, hyperphosphorémie, voire mort subite inexpliquée. Anémie et bradycardie sont associées à un mauvais pronostic. L’hypercalcémie avec hypercalciurie peut par elle-même donner des difficultés d’alimentation, des vomissements et aboutir précocement à une néphrocalcinose ;
    • dans les formes sévères, il existe une coloration bleutée des conjonctives faisant discuter le diagnostic différentiel d’OI.

    2.2.2. Formes « infantiles »

    Moins sévères, elles sont révélées plus tardivement. Les premiers symptômes peuvent être des difficultés d’alimentation, une hypotonie axiale et périphérique persistante, des difficultés de croissance staturo-pondérale, des infections otorhinolaryngologiques (rhinobronchites) répétées, chez un enfant avec une fontanelle antérieure large. Les déformations squelettiques peuvent être le point d’appel, avec élargissements métaphysaires pseudo-rachitiques, incurvations des membres (tibias), creux sternal progressif. Le crâne est mou à la palpation et il existe une tendance à la brachycéphalie avec apparition progressive d’une craniosténose. La présence de fossettes médio-diaphysaires (avant-bras, jambes) est rare et traduit les épines diaphysaires déjà citées, mais est considérée comme spécifique. Ces fossettes persistent tout au long de la croissance [3]. La néphrocalcinose peut aussi être précoce.

    3. Présentation radiologique

    Les signes radiologiques sont assez caractéristiques dans les formes infantiles sévères. On observe une hypominéralisation globale, parfois irrégulièrement répartie et prédominant sur certaines pièces osseuses. Dans les formes très sévères il peut y avoir absence de minéralisation de phalanges distales, de vertèbres cervicales, de pédicules et des os du pubis, contrastant avec des clavicules correctement minéralisées. Les côtes sont fines et irrégulières. Le crâne est peu minéralisé avec un liseré péri-crânial très fin ou absent. Ce liseré est en général mieux conservé au niveau de l’os frontal et occipital. Les côtes sont grêles et il y a un aspect « d’os dans l’os » marqué sur les vertèbres de face et de profil. Les métaphyses sont irrégulières, spiculées, parfois comme déchiquetées. Elles peuvent avoir un aspect bifide (en fourche) avec une clarté centrale. Les os longs peuvent être incurvés et siège de fractures anté- et pernatales. Dans les formes infantiles moins marquées, les signes sont plus subtils, avec essentiellement une déminéralisation globale et des clartés centro-métaphysaires.

    4. Tableau biologique

    Sur le plan biologique, le taux bas (voire indosable) des ALP sanguines est le signe cardinal, quasi spécifique et facile à réaliser si le diagnostic est évoqué. Il s’accompagne d’une hypercalcémie et d’une hyperphosphorémie parfois préoccupantes. La magnésémie peut aussi être élevée. Deux autres signes biochimiques sont classiques. Le taux de la phospho-éthanolamine urinaire est anormalement élevé dans les urines mais ce dosage est peu utilisé en France. L’élévation du pyridoxal 5’-phosphate plasmatique (PLP) a une bonne spécificité mais pour l’instant son dosage n’est réalisé que dans peu de centres en France. En fait, la suspicion clinicoradiologique et biologique conduit en général rapidement à l’étude moléculaire, après une consultation de génétique afin d’expliquer aux parents la démarche et le conseil génétique inhérent. L’étude de l’ALPL est actuellement plus facile et rapide grâce aux panels Next Generation Sequencing (NGS), comme ceci est traité dans le chapitre correspondant [7].

    5. Principes de traitement

    La prise en charge de cette pathologie dans sa forme sévère est d’abord symptomatique, multidisciplinaire et supervisée en France par les médecins des centres de références et de compétence dédiés aux maladies osseuses constitutionnelles, aux troubles du métabolisme phosphocalcique et aux anomalies odontologiques rares.

    • Les formes respiratoires requièrent le soutien adéquat, de l’oxygénothérapie par lunettes nasales à la ventilation mécanique, en passant par les systèmes de ventilation non invasive du nouveau-né en pression positive. Les formes sévères avec dépendance à une ventilation requièrent souvent une trachéotomie après l’âge de 3 mois. La kinésithérapie respiratoire est délicate sur ce terrain avec hypotonie et fragilité osseuse.
    • Le traitement de l’hypercalcémie est bien codifié. Il associe l’arrêt de la vitamine D si celle-ci avait été prescrite, un régime pauvre en calcium (lait Locasol®), une hyperhydratation par voie orale ou entérale et si besoin du furosémide.
    • Les manifestations neurologiques sont très sensibles à l’apport de vitamine B6, donnée sous forme de pyridoxine.
    • Les difficultés alimentaires peuvent demander le recours à une nutrition entérale par sonde nasogastrique, voire, pour les formes ventilées au long cours, une gastrostomie d’alimentation. Les schémas de nutrition entérale discontinue sont souvent mieux tolérés que ceux en continu, pourvoyeurs de stase gastrique et favorisant les vomissements. L’entretien et la stimulation de l’oralité sont importants. Le reflux gastro-œsophagien est quasi constant, difficilement jugulé par les mesures classiques (position proclive, épaississants, prokinétiques, antisécrétoires). Le recours à la chirurgie du reflux est possible. L’alimentation orale doit bénéficier de mesures d’enrichissement.
    • Les déformations osseuses (troubles de la statique vertébrale, craniosténose) sont suivies et prises en charge par les orthopédistes et neurochirurgiens.
    • L’apport de vitamine D est discuté ; Il doit être adapté en fonction de la calcémie, le taux de 25 oxygénothérapies à haut débit (OHD) et la calciurie et doit être arrêté en cas d’hypercalcémie.
    • Le développement de l’ERT est actuellement en cours de développement et fera l’objet de mises au point futures.

    6. Pronostic

    Jusqu’à récemment, les survies des formes périnatales étaient rares, au prix d’un séjour prolongé en réanimation, de soins de haute technicité au long cours, de séquelles respiratoires et d’une possible atteinte neurologique d’origine probablement mixte avec combinaison d’une part intrinsèque (déficit en GABA, altération du développement cérébral) et d’une autre part constituée par les séquelles possibles d’une hypo-oxygénation et de convulsions précoces parfois rebelles [6,8]. La survie de ces formes est probablement modifiée depuis l’avènement de l’enzymothérapie.

    Les formes infantiles, dont les premières manifestations apparaissent après un intervalle libre ≤ 6 mois, sont associées à des complications essentiellement respiratoires lors des premières années, puis musculo-squelettiques au long cours, dont le retentissement est souvent lourd à l’âge adulte : déficit statural, déformations des membres/du tronc et du crâne, fatigue musculaire, fragilité osseuse et atteinte dentaire (dents lactéales et définitives).

    L’appréciation du pronostic futur des formes anténatales non létales, diagnostiquées au 1er et 2e trimestres de grossesse, reste une difficulté fréquente pour les équipes médicales spécialisées impliquées dans le diagnostic prénatal, et notamment par la possibilité d’une amélioration des signes en fin de grossesse et en postnatal (formes prénatales bénignes). La collaboration entre ces équipes anténatales, les équipes impliquées dans le diagnostic moléculaire, et les radiologues experts dans cette pathologie est indispensable pour rechercher tous les arguments permettant d’approcher au mieux le pronostic, de trouver les mots prudents et réalistes permettant d’éclairer les couples concernés.

    Des études cliniques à long terme, permettant de mieux connaître l’histoire naturelle et les prises en charges multidisciplinaires des différents types d’hypophosphatasie, sont actuellement en cours, afin de préciser plus finement les profils évolutifs, les corrélations phénotypes-génotypes et les modalités thérapeutiques optimales actuelles, et ainsi mieux connaître le devenir futur global de ces enfants aux différents âges de la vie.

    7. Conclusion

    Les formes périnatales et infantiles d’hypophosphatasie sont des pathologies rares très sévères, le plus souvent détectées en anténatal. Elles se manifestent par une atteinte respiratoire et neurologique pouvant mettre en jeu le pronostic vital pour les formes les plus sévères périnatales, et par une atteinte musculaire et orthopédique des premiers mois de vie pour les formes infantiles. Le diagnostic est facilement évoqué par l’aspect radiologique et le dosage biologique de l’activité des phosphatases alcalines. L’étude moléculaire, réalisée après une consultation de génétique dédiée, est réservée aux laboratoires d’expertise. La prise en charge thérapeutique est actuellement modifiée par l’avènement de l’enzymothérapie recombinante, proposée pour l’instant dans le cadre d’études contrôlées et associée aux mesures symptomatiques classiques. L’évaluation commune à long terme de ces enfants traités est fondamentale, afin d’affiner les modalités thérapeutiques optimales, et leur influence sur l’histoire naturelle de cette maladie pour l’instant associée à une morbidité élevée.

    Liens d’intérêts

    G. Baujat, C. Michot, K. H. Le Quan Sang et V. Cormier-Daire sont investigateurs pour Alexion Pharmaceuticals, et ont reçu des indemnités d’investigateurs et subventions pour des travaux collaboratifs.

    Références

    [1] Fallon MD, Teitelbaum SL, Weinstein RS, Goldfischer S, Brown DM, Whyte MP. Hypophosphatasia: clinicopathologic comparison of the infantile, childhood, and adult forms. Medicine (Baltimore) 1984;63:12-24.

    [2] Mornet E. Hypophosphatasia. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:113-27

    [3] Pauli RM, Modaff P, Sipes SL, Whyte MP. Mild hypophosphatasia mimicking severe osteogenesis imperfecta in utero: bent but not broken. Am J Med Genet 1999;86:434-8.

    [4] Wenkert D, McAlister WH, Coburn SP, Ryan L, Hersh JH, Zerega J, et al. Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review). J Bone Miner Res 2011;26:2389-98.

    [5] Mochizuki H, Saito M, Michigami T, Ohashi H, Koda N, Yamaguchi S, et al. Severe hypercalcaemia and respiratory insufficiency associated with infantile hypophosphatasia caused by two novel mutations of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Eur J Pediatr 2000;159:375-9.

    [6] Balasubramaniam S, Bowling F, Carpenter K, Earl J, Chaitow J, Pitt J, et al. Perinatal hypophosphatasia presenting as neonatal epileptic encephalopathy with abnormal neurotransmitter metabolism secondary to reduced co-factor pyridoxal-5’-phosphate availability. J Inherit Metab Dis 2010;33:S25-33.

    [7] Taillandier A, Domingues C, de Cazanove C, Porquet-Bordes V, Monnot S, Kiffer-Moreira T, et al. Molecular diagnosis of hypophosphatasia and differential diagnosis by targeted Next Generation Sequencing. Mol Genet Metab 2015;116:215-20.

    [8] Taketani T. Neurological Symptoms of Hypophosphatasia. Subcell Biochem 2015;76:309-22.

  • Hypophosphatasie chez l’enfant et l’adolescent : présentation clinique

    A. Rothenbuhler*, A. Linglart

    Centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, plateforme d’expertise maladies rares Paris-Sud, filière OSCAR, hôpital Bicêtre Paris-Sud, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre, France Service d’endocrinologie pédiatrique, hôpital Bicêtre, HUPS, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre, France

    Auteure correspondante. e-mail : anya.rothenbuhler@aphp.fr (A. Rothenbuhler)

     

    Résumé

    L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie rare due à des mutations « perte de fonction » dans le gène Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase (TNSALP) qui code pour les phosphatases alcalines (PAL). L’HPP juvénile est, par définition, diagnostiquée entre l’âge de 6 mois et l’âge adulte. Ses symptômes cliniques sont très divers dans leur présentation, leur sévérité et leur évolution. Les atteintes osseuses (défaut de minéralisation osseuse, déformations des membres inférieurs, douleurs, rachitisme, anomalies de la croissance) et dentaires (perte précoce des dents de lait) sont les mieux connues. Cependant, à cet âge, les manifestations musculaires et articulaires sont souvent au premier plan. Les possibilités thérapeutiques restent limitées à ce jour à un traitement symptomatique des douleurs et du déficit fonctionnel.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

    Summary

    Hypophosphatasia (HPP) is a rare genetic disease due to mutations in the TNSALP gene that encodes for the tissue nonspecific alkaline phosphatase. Juvenile HPP is per definition diagnosed between 6 months of age and adulthood. Clinical signs and symptoms of juvenile HPP are very heterogeneous in their presentation, evolution and their severity. Symptoms due to the impaired bone and tooth mineralization like bone pain, leg bowing, faltering growth, rickets and premature loss of decidual teeth are better known than the muscular and rheumatological symptoms one can see in juvenile HPP. Treatment options remain limited to the symptomatic treatment of impaired function and chronic pain with painkillers.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved

    1. Introduction

    L’HPP est une maladie rare due à un défaut de fonction des PAL. Dans la très grande majorité des cas, les patients présentent des mutations perte de fonction dans le gène TNSALP qui code pour la PAL non-spécifique de tissus. Les formes néonatales, infantiles et adultes d’HPP sont détaillées dans des articles spécifiques de ce numéro et nous allons ici nous concentrer sur la présentation clinique et les possibilités thérapeutiques de l’HPP chez l’enfant et l’adolescent. Pour le diagnostic, l’étape la plus difficile est de l’évoquer car les symptômes sont divers, d’une sévérité très variable, peu spécifiques et certains peu connus comme les atteintes musculaires et articulaires. Une fois le diagnostic évoqué, la confirmation biologique est faite par le taux bas des PAL ou l’analyse moléculaire. Cette étape peut nécessiter l’exclusion d’autres causes de taux bas de PAL (diagnostic différentiel discuté dans un autre chapitre de ce numéro). Les possibilités thérapeutiques restent limitées à ce jour à un traitement symptomatique des douleurs, et malgré les résultats très positifs obtenus avec les PAL recombinantes dans les formes néonatales sévères leur effet sur des formes moins sévères reste inconnu.

    2. Présentation clinique

    L’HPP est une maladie hétérogène qui peut se révéler à tout âge avec un large spectre de symptômes qui résultent du défaut d’activité des PAL conduisant d’une part à un défaut de minéralisation de l’os et des dents et d’autre part à l’accumulation pathologique de substrats des PAL. Les différentes formes d’HPP ont été classifiées en fonction de l’âge du diagnostic en forme néonatale, infantile, juvénile et adulte. Cependant il faut garder en tête qu’il s’agit de la même pathologie et qu’il y a une continuité de l’évolution de la maladie. Même si les formes néonatales sont les plus sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, une HPP diagnostiquée dans l’enfance ou l’adolescence peut évoluer vers des atteintes dentaires, osseuses, articulaires et musculaires très invalidantes et il ne faut pas la considérer à tort comme une forme bénigne. L’HPP de l’enfant et adolescent est communément appelée « forme juvénile » ; elle est par définition diagnostiquée entre 6 mois de vie et l’âge adulte [1,2].

    L’histoire de la maladie ainsi que les antécédents personnels et familiaux osseux, dentaires et rhumatologiques sont précieux au diagnostic et peuvent le faire évoquer dans des formes paucisymptomatiques ou qui s’expriment par des manifestations musculaires ou rhumatologiques mal connues. Ainsi chez l’enfant ou l’adolescent, on peut retrouver des antécédents de perte précoce des dents de lait qui n’ont pas forcément attiré l’attention médicale, un rachitisme qui s’est spontanément amélioré ou un retard à l’acquisition de la marche. Non seulement il y a une hétérogénéité clinique des symptômes mais ceux-ci peuvent spontanément s’améliorer lors des premières années de vie avant l’apparition d’une symptomatologie musculaire ou articulaire. Dans les formes familiales, chez les parents et autres ascendants, on peut retrouver des antécédents de fractures à répétition, une perte précoce de la dentition définitive, des douleurs osseuses ou articulaires chroniques, une faiblesse musculaire, une ostéoporose précoce, une chondrocalcinose, des pseudo-fractures ou un retard à la consolidation d’une fracture (cf. article sur l’HPP de l’adulte). Les atteintes osseuses et dentaires sont les mieux connues. Cependant à cet âge les manifestations musculaires et articulaires sont souvent au premier plan.

    3. Atteinte dentaire

    Faisant l’objet d’un autre article de ce numéro spécial, elle ne sera pas détaillée ici [2-5]. La perte précoce des dents de lait (pathologique avant 5 ans mais souvent pendant la deuxième année dans l’HPP) avec leurs racines est un signe fréquent et presque pathognomonique d’HPP mais son absence n’élimine pas le diagnostic [1,2]. Cliniquement, avant sa chute la dent devient anormalement mobile et « longue » en raison d’un déchaussement progressif. Malgré ce signe très spécifique, il arrive que le diagnostic d’HPP ne soit pas évoqué.

    4. Atteinte osseuse

    L’atteinte osseuse reflète le défaut de minéralisation de l’os et des cartilages de croissance [1,2]. Les signes cliniques sont également très variables selon la sévérité de l’HPP. L’enfant peut être complètement asymptomatique ou se présenter comme un rachitisme avec des métaphyses élargies, des douleurs osseuses et une déformation des membres inférieurs en varum ou en valgum. En raison des douleurs (et d’une atteinte musculaire qui sera détaillée plus loin) l’enfant peut présenter un retard des acquisitions motrices, notamment un retard à la marche. La douleur osseuse peut être au premier plan chez des enfants qui avaient acquis la marche et refusent secondairement de marcher ou ont des accès de pleurs. Sans élément d’orientation à l’interrogatoire, on ne peut distinguer cliniquement un rachitisme (carentiel ou génétique) d’une HPP : c’est le dosage des PAL qui permet de faire la différence. Des fractures à répétition ont également été décrites [6] de même que des scolioses précoces de la première année de vie [7]. Ces deux manifestations sont cependant rares à cet âge. Les signes d’atteintes osseuses ainsi que les douleurs peuvent s’améliorer spontanément. L’hypoplasie pulmonaire résultant du défaut de minéralisation thoracique est souvent responsable d’un pectus excavatum qui peut provoquer un syndrome pulmonaire restrictif persitant.

    Les radiographies du squelette (détaillées dans un autre article) peuvent montrer une hypominéralisation, des anomalies de minéralisation des métaphyses (qui ressemblent à celles du rachitisme et peuvent égarer le diagnostic), des plages de radiotransparence au niveau des extrémités des os longs (appelées langues de radiotransparence spécifiques de l’HPP), des déformations osseuses et des os graciles.

    La densité minérale osseuse (DMO) a été peu étudiée dans les formes juvéniles d’HPP. Chez l’adulte la minéralisation osseuse basse peut conduire au diagnostic erroné d’ostéoporose et à un traitement par bisphosphonates qui n’est pas recommandé dans l’HPP [8]. Chez l’enfant peu de données sont disponibles. Cependant il semblerait que la DMO exprimée en Z-score diminue au cours du temps et soit plus basse dans les formes les plus sévères d’HPP (Fig. 1) [2,9]. Aujourd’hui, elle ne constitue pas un élément de diagnostic, ni de décision thérapeutique de l’HPP juvénile.

    Le défaut de minéralisation osseuse peut retentir sur la croissance, conduisant à un ralentissement de la vitesse de croissance et à une petite taille. Ce retard de croissance est proportionnel au déficit en PAL et à la sévérité de la maladie [2,10]. Il est toujours présent lorsque la pathologie est révélée dans la petite enfance et que les patients présentent des symptômes digestifs [10]. Lorsque le diagnostic est fait tard dans la vie ou devant des symptômes mineurs, la taille finale est proche de la normale [2]. Il faut cependant savoir que les études sur le sujet n’ont pas été faites à taille finale [2,10]. Pour la plus importante et la plus contributive, le recueil de données avait été fait entre 4 mois et 21 ans, alors qu’il est très probable que la croissance pubertaire soit altérée chez certains patients [2]. Il peut donc y avoir eu une sous-estimation du retard de croissance par cette approche. Dans l’étude japonaise, il a été mis en évidence un sous-groupe de patients ayant un déficit modéré en hormone de croissance [10].

    Une craniosténose, dont le diagnostic est essentiellement clinique (évolution du périmètre crânien et déformation du crâne), peut se développer jusque vers 4-5 ans. Cette craniosténose, lorsqu’elle est tardive, peut n’entraîner que peu de signes cliniques, d’où l’importance de l’imagerie et du dépistage d’une surdité ou d’un œdème papillaire chronique.

    Alors que les manifestations cliniques osseuses et dentaires sont maintenant bien décrites dans l’HPP juvénile, l’atteinte musculaire et articulaire est moins connue. Les patients se plaignent souvent de douleurs chroniques, de raideur musculaire et articulaire et d’une faiblesse des membres inférieurs. Ces symptômes ne s’expliquent pas exclusivement par l’atteinte osseuse et résultent de l’association de l’atteinte osseuse à une atteinte musculaire ou articulaire.

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    5. Arthropathie ou « pseudo-goutte »

    La physiopathologie de l’atteinte articulaire dans l’HPP implique probablement une inflammation chronique secondaire aux dépôts de pyrophosphate de calcium ou de cristaux de phosphate dans les zones périarticulaires (cartilage et fibrocartilage) ou dans les tissus mous. Les substrats des PAL non-spécifiques de tissus (TNSALP) s’accumulent en effet par défaut d’hydrolyse. Ces dépôts peuvent induire une synovite aiguë appelée pseudogoutte ou une arthropathie chronique à pyrophosphate potentiellement destructrice [11]. Les manifestations articulaires sont également très hétérogènes : douleurs articulaires chroniques avec ou sans signes locaux d’inflammation, poussées de monoarthrite aiguë ou syndrome douloureux polyarticulaire aigu [2]. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont un bon effet sur les douleurs chroniques et améliorent les performances physiques des patients atteints d’HPP, soulignant la probable origine inflammatoire [12].

    Des tableaux cliniques évocateurs d’ostéomyélite chronique non bactérienne multifocale récurrente (CRMO) ont également été décrits chez des enfants et adolescents atteints d’HPP avec des douleurs osseuses non spécifiques et chroniques qui répondent à un traitement par AINS, ce qui suggère à nouveau un mécanisme inflammatoire. Il s’agit probablement de l’équivalent osseux de l’arthropathie, secondaire aux dépôts des dans l’os. Les radiographies standards miment une ostéomyélite septique de même que la scintigraphie osseuse et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) corps entier [13,14]. Cette dernière est l’imagerie de choix dans cette situation. Dans certains cas, les douleurs articulaires et osseuses peuvent être extrêmement invalidantes avec retentissement majeur sur la qualité de vie malgré un traitement au long cours par AINS [12,15].

    6. Myopathie

    La physiopathologie de l’atteinte musculaire n’est pas connue [2,10,16,17]. Cependant, cliniquement certains nourrissons peuvent présenter un retard des acquisitions motrices (surtout un retard à l’acquisition de la marche), une marche instable et dandinante avec une faiblesse musculaire prédominant aux ceintures, des douleurs et des raideurs musculaires. Les enfants peuvent être gênés pour monter et descendre les escaliers.

    7. Autres signes

    Des signes gastro-entérologiques comme une mauvaise prise de poids, une anorexie, des nausées, des vomissements faisant évoquer un reflux ont été décrits mais leur physiopathologie reste inconnue.

    8. Signes biologiques

    8.1. PAL

    Un taux anormalement bas pour l’âge et le sexe des PAL doit faire suspecter le diagnostic d’HPP [16,17]. Deux points nécessitent d’être soulignés dans le cas particulier de la forme juvénile de l’HPP :

    • Le chiffre de PAL est (grossièrement) inversement proportionnel à la sévérité de la maladie (plus la maladie est sévère, plus les PAL sont basses) (Fig. 2). Certains patients peuvent avoir un taux de PAL modérément abaissé difficile à repérer dans un bilan diagnostique car les cliniciens sont plus à la recherche d’un taux trop élevé que d’un taux bas.
    • Chez l’enfant atteint d’HPP comme chez l’individu normal, le taux de PAL augmente progressivement au cours de l’enfance et à l’approche de la puberté. Cependant, les valeurs en cas d’HPP restent inférieures à celles des enfants du même âge et du même sexe. Il est donc crucial d’utiliser des normes appropriées.

    8.2. Substrats des PAL

    Biologiquement, on peut également mettre en évidence une accumulation des substrats naturels des PAL dans le sang et les urines tels le pyrophosphate minéral (PPi), le pyridoxal 5-phosphate (PLP) et le phosphoéthanolamine (PEA), mais leurs dosages ne se font pas en routine [18]. La plupart des patients atteints d’HPP ont une excrétion urinaire élevée de PPi mais cela est moins évident dans les formes mineures. Des taux sanguins et urinaires élevés de PEA ne sont pas spécifiques d’HPP. Un taux élevé de PLP est un marqueur plus spécifique et ses valeurs sont corrélées à la sévérité de la maladie.

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    8.3. Bilan phosphocalcique

    La calcémie, la phosphorémie et la calciurie peuvent être élevées secondairement au défaut de minéralisation de l’os surtout chez les enfants les plus jeunes (jusqu’à 4-5 ans), ou si un événement tel qu’une immobilisation prolongée ou une fracture favorise leur libération à partir du squelette [16,17,19]. En conséquent, la parathormone (PTH) peut être freinée. L’hypercalciurie latente peut entraîner une néphrocalcinose visible à l’échographie. Les épisodes d’hypercalcémie-hyperphosphatémie liés à ce mécanisme ne récidivent plus après la petite enfance. La calciurie se normalise et permet en général d’ajuster les apports en calcium et en vitamine D.

    9. Possibilités thérapeutiques

    9.1. Mesures générales

    La prise en charge thérapeutique doit prendre en compte un ensemble de problèmes très divers : la douleur chronique, les atteintes musculo-articulaires et squelettiques, les fractures, les éventuels problèmes rénaux, psychologiques et dentaires. L’objectif est d’améliorer les symptômes et d’éviter les complications. Les patients doivent être suivis par une équipe multidisciplinaire en collaboration avec un centre de référence. Il faut envisager en équipe l’association de la prise en charge globale et le recours ou non au traitement spécifique de la pathologie par enzymothérapie recombinante.

    On ne peut donner ici que des règles générales et proscrire les traitements potentiellement délétères tels que les bisphosphonates (dont l’effet serait de supprimer encore plus l’activité TNSALP, sans efficacité sur la minéralisation osseuse car dans l’HPP le mécanisme est un défaut de minéralisation et non une hyperrésorption osseuse) ou les fortes doses de vitamine D qui pourraient aggraver l’hypercalciurie [4].

    La prise en charge générale consiste à assurer un soutien nutritionnel adapté surtout en cas de mauvaise prise de poids ou de ralentissement de la vitesse de croissance. Un traitement antireflux est souvent nécessaire et il faut parfois mettre en place un support nutritionnel pouvant aller jusqu’à la nutrition entérale par sonde gastrique pendant quelques mois ou années. La supplémentation en vitamine D est cruciale jusqu’à la fin de la croissance. Il faut viser des taux à la limite inférieure de la normale pour la vitamine 25-OHD (autour de 20 ng/ml) afin de ne pas aggraver la déminéralisation osseuse par une hyperparathyroïdie secondaire. La limite supérieure est donnée par le taux de PTH (taux de vitamine 25-OHD qui ne freine pas la PTH), en général aux alentours de 40 ng/ml. Les apports en calcium et en phosphore dépendent du bilan biologique et doivent être adaptés selon qu’il y a une hypercalcémie, une hypercalciurie (compliquée ou non de néphrocalcinose ou de lithiase rénale) ou une hyperphosphatémie. En l’absence d’anomalies biologiques ou rénales, les apports correspondent à ceux recommandés pour l’âge. Les AINS sont utilisés de façon discontinue à but antalgique. En cas d’administration fréquente, la fonction rénale doit être surveillée [15]. Une activité physique adaptée au risque fracturaire de chaque patient est également recommandée, de même que des séances de kinésithérapie de renforcement musculaire des ceintures dans les cas avec myopathie.

    Le rôle d’un orthopédiste connaissant l’HPP est important en cas de fracture car en raison d’une consolidation retardée il est nécessaire d’immobiliser plus longtemps le membre atteint, voire nécessaire de mettre en place des tiges. Le suivi orthopédique est également nécessaire pour le suivi et l’indication opératoire des déformations des membres inférieurs qui pourraient entraîner des séquelles rhumatologiques, ainsi que pour la prise en charge des patients qui développent une scoliose.

    10. Conclusion

    L’HPP juvénile peut avoir une présentation clinique très variée rendant parfois le diagnostic difficile, surtout lorsqu’elle s’exprime par des douleurs chroniques d’atteintes articulaires, osseuse et musculaire. L’interrogatoire familial permet souvent d’orienter le diagnostic grâce à des antécédents de problèmes dentaires ou osseux passés inaperçus. Le dosage des PAL oriente rapidement et simplement le diagnostic qui est confirmé par la mise en évidence d’une mutation dans le gène TNSALP. La thérapeutique actuelle repose souvent sur le traitement symptomatique des douleurs par des AINS. La prise en charge doit être globale, multidisciplinaire, et s’integrer dans un réseau de centre de référence.

    Références

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  • Hypophosphatasie chez l’adulte

    K. Briot1, 2, C. Roux1, 2, 3, *

    1INSERM U1153

    2Département de rhumatologie, hôpital Cochin, assistance publique-hôpitaux de Paris, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France

    3Université Paris-Descartes

    Auteur correspondant.  e-mail : christian.roux@aphp.fr (C. Roux)

    Résumé

    L’hypophosphatasie (HPP) peut se révéler chez l’adulte par des fractures, essentiellement des métatarses et des fémurs, et des arthropathies cristallines. Les valeurs basses de phosphatase alcaline sont souvent négligées. Il n’y a pas de traitement établi chez l’adulte mais le diagnostic est important pour éviter l’usage des traitements antirésorbeurs dans cette situation de fragilité osseuse.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

    Summary

    Adult hypophosphatasia is responsible for fractures, mainly metatarsus and femoral diaphysis, and for cristal-related arthropathies. There is a low recognition of low values of alkaline phosphatase in a clinical setting. There is so far no treatment of the bone disease; however the diagnosis is important to avoid use of deleterious treatments for this bone fragility, such as anti resorptive treatments.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

    1. Introduction

    L’expression clinique de l’HPP chez l’adulte est très variable, en fonction du niveau résiduel de l’activité enzymatique et de l’âge d’apparition des premiers symptômes [1,2]. La maladie a pu passer inaperçue dans l’enfance et se révéler à l’âge adulte ; certaines formes infantiles connues peuvent s’aggraver à l’âge adulte. Les fractures, les complications articulaires de la chondrocalcinose, les périarthrites calcifiantes, voire l’état polyalgique, peuvent révéler la maladie, dans ses formes mineures, chez l’adulte [3]. Reconnaître l’HPP est important pour pouvoir donner le traitement le plus approprié aux fractures, souvent compliquées de pseudarthrose, et surtout pour éviter les traitements antirésorbeurs, souvent donnés pour ces fractures par fragilité osseuse considérée à tort comme « ostéoporotiques ». La rareté de la maladie et les difficultés d’estimation de sa prévalence et de son incidence sont soulignées dans d’autres articles de cette revue. La prévalence des valeurs basses de phosphatase alcaline (en dehors de toute confirmation génétique de la maladie) a été estimée dans deux études récentes : dans une large étude conduite aux États-Unis il a été estimé que des valeurs < 40 UI/L étaient observées chez 1/1 544 adultes consultant en centre de santé multidisciplinaire [4]. À l’hôpital Cochin, en 2013, 0,13 % des patients hospitalisés (hors urgences, et service de chirurgie) avaient des valeurs de phosphatases alcalines inférieures à la normale du laboratoire [5].

    2. Manifestations cliniques de l’HPP chez l’adulte

    Les deux symptômes importants sont les fractures (par ostéomalacie) et les arthropathies (par pathologie microcristalline). Dans les formes à révélation tardive de l’adulte, les troubles du métabolisme phosphocalcique (hypercalcémie, hyperphosphorémie…) sont absents, de même que les complications neurologiques et respiratoires. Les fractures caractéristiques de la maladie sont celles des métatarses, répétées, avec retard de consolidation et pseudarthrose. Les autres fractures caractéristiques sont celles de la diaphyse fémorale, survenant sur la corticale externe de la région sous-trochantérienne, parfois bilatérales et ayant les critères diagnostiques de fractures diaphysaires atypiques perpendiculaires à la corticale ; les cals sont peu développés ou absents et les pseudarthroses posent de nombreux problèmes thérapeutiques, car le retard de consolidation est de plusieurs mois. Ces fractures peuvent accompagner une densité osseuse basse, diagnostiquée à tort comme une « ostéoporose ». Plus d’attention devrait être portée dans une telle situation aux anomalies dentaires : troubles de l’émail, dents mobiles, chutes prématurées des dents, et l’interrogatoire retrouverait alors facilement les anomalies dentaires de l’enfance et la chute précoce des dents de lait.

    La diminution d’activité de la phosphatase alcaline est responsable d’une augmentation du risque de dépôt de cristaux de pyrophosphate de calcium dans les articulations. La formation de ces cristaux est logique : la quantité de pyrophosphate inorganique (Pi) extracellulaire dépend de deux sources, l’hydrolyse du nucléotide triphosphate et le transport du Pi intracellulaire par le Progressive Ankylosis Protein Homolog (ANKH) de la membrane des chondrocytes. En présence de magnésium, la phosphatase alcaline dégrade le Pi en orthophosphate. Ce dernier peut redevenir intracellulaire par l’action d’une protéine transporteuse (PiT-1) ; ce Pi intracellulaire stimule la phosphatase, diminuant le taux de pyrophosphate extracellulaire. En cas de diminution de la phosphatase, l’accumulation de Pi, en présence de calcium, favorise la formation des cristaux. L’HPP est donc une des causes à rechercher en cas de chondrocalcinose chez un adulte jeune (comme le syndrome de Gitelman, en lien avec l’hypomagnésémie, donc avec le cofacteur de la phosphatase alcaline) [6]. Les localisations caractéristiques sont les genoux, le carpe, la symphyse pubienne.

    Deux études ont analysé ces complications musculo-squelettiques chez l’adulte. La première a été conduite chez 22 adultes avec phosphatases alcalines basses persistantes (sans confirmation génétique de la maladie) [7]. L’âge au diagnostic était de 49 ans (avec des extrêmes de 35 à 73 ans), et l’âge moyen du début des symptômes était de 44 ans. Une douleur musculo-squelettique (sans autre précision) était présente chez 41 % des patients et 18 % avaient des fractures au moment du diagnostic. Le plus souvent il s’agissait du pied et du fémur. La chondrocalcinose et les arthropathies cristallines étaient présentes chez 9/15 des femmes de cette étude, pas chez les hommes. Les anomalies dentaires (incluant une perte précoce des dents, des avulsions multiples…) avaient été observées dans 14 % des cas, tant chez les hommes que chez les femmes. Une large étude chez 269 adultes (sans confirmation génétique) a été rapportée récemment [4] ; ceci représentait 0,06 % de la population incluse dans cette base administrative. Ce large travail a permis de plus de faire une analyse cas-contrôles. Elle a montré que le risque de chondrocalcinose, d’enthésiopathie (ossifiante), de maladie de Forestier (ossification du ligament vertébral) et de périarthrite calcifiante était augmenté chez les patients par rapport aux contrôles. Chez les femmes, le risque d’avoir une chondrocalcinose sur les radiographies était multiplié par 4,5 et le risque d’avoir une fissure du fémur ou d’un métatarse multiplié par 2,5. Chez les hommes, des critères de « myopathie » (correspondant probablement à une douleur et une faiblesse musculaire) étaient plus fréquents. Chez certains patients, des dépôts d’apatite s’associent à la chondrocalcinose. Une périarthrite calcifiante de l’épaule à l’âge adulte, pathologie pourtant très banale, a fait récemment l’objet d’une publication, comme seule manifestation de l’HPP chez trois sœurs [8].

    La survenue de ces manifestations chez des adultes jeunes devrait attirer l’attention. On retrouve très fréquemment chez eux des « problèmes de croissance » et des problèmes dentaires multiples dans l’enfance ou l’adolescence, généralement oubliés par les patients et leur famille. Le diagnostic repose bien sûr sur le taux plasmatique des phosphatases alcalines, et on observe une bonne corrélation entre la sévérité de la maladie et l’activité résiduelle. Ces anomalies passent fréquemment inaperçues : chez l’adulte le dosage des phosphatases alcalines a pour but essentiel la recherche d’une augmentation permettant de dépister des anomalies hépatiques ou osseuses (maladie de Paget, ostéomalacie par déficit en vitamine D…). Nous avons montré récemment que la présence de cette anomalie biologique n’était pas reportée dans les comptes rendus d’hospitalisation [5]. Le taux peut être fluctuant : des HPP aiguës peuvent s’observer en situation de traumatisme important, de chirurgie, de défaillance viscérale [9]… D’autres causes ont été rapportées, dont le mécanisme n’est pas clair (maladie de Cushing, de Wilson…) [4]. La principale cause d’HPP chez l’adulte est l’usage des traitements antirésorbeurs. L’utilisation chronique de bisphosphonate, ou d’anticorps anti-Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand (anti-RANK ligand) s’accompagne d’une diminution de ce paramètre. Des cas cliniques ont été rapportés de fractures atypiques survenant sous ces traitements donnés pour un diagnostic erroné d’ostéoporose, qui ont finalement révélé une HPP à l’âge adulte [10,11]. La situation est compliquée par l’hypothèse que certains variants pourraient entraîner une ostéopathie avec densité basse, sans critère d’HPP-maladie [12].

    3. Traitements de l’HPP a l’âge adulte

    La prise en charge des patients adultes avec HPP doit concerner les complications osseuses et articulaires, mais aussi la douleur chronique et le retentissement thymique ; les syndromes anxiodépressifs semblent plus fréquents chez ces patients, justifiant d’étudier le rôle potentiel de la phosphatase alcaline sur le système nerveux central et la nociception.

    Les carences en calcium et vitamine D doivent être traitées pour éviter toute hyperparathyroïdie secondaire. Les précautions de eur usage chez l’enfant ne s’appliquent pas aux formes révélées chez l’adulte. L’exercice physique, adapté à l’état squelettique, sans impact important, doit être encouragé. Un avis stomatologique spécialisé doit être pris et les soins dentaires adaptés.

    Aucun traitement antirésorbeur ne doit être administré, sous peine d’aggraver l’ostéomalacie sous-jacente [10,11]. Il n’y a pas à ce jour de traitement établi permettant de corriger la fragilité osseuse au cours de l’HPP. La parathormone (PTH) recombinante, ou son fragment 1-34, ont fait l’objet de publications de cas cliniques, avec des résultats variables. Le premier cas rapporté chez une patiente de 56 ans souffrant de fractures métatarsiennes et fémorales a montré un effet sur la douleur osseuse après 6 semaines d’injection quotidienne de 20 µg de tériparatide, et la disparition des douleurs à 4 mois [13]. Le traitement avait eu un effet favorable sur la consolidation des fractures ; le taux de phosphatase alcaline avait augmenté en cours de traitement qui avait eu un effet seulement suspensif, le taux revenant à sa valeur initiale à l’interruption du traitement. La durée de traitement avait été de 18 mois. Un autre patient a été traité 34 mois [14]. Deux patients ont reçu de la PTH 1-84 pendant 7 et 18 mois respectivement [15]. Dans la plupart des cas la valeur circulante de la phosphatase alcaline augmente, sans se normaliser ; le marqueur de résorption osseuse augmente, suggérant une amélioration du remodelage osseux. Les données histologiques sont très limitées ; trois biopsies ont été analysées chez un patient traité par tériparatide [14]. Une seule avait été faite après double marquage à la tétracycline 5 mois après le début du traitement. Elle montrait des signes de remodelage avec un nombre élevé d’ostéoblastes, mais pas de marquage. Chez ces patients dont les fractures ne consolidaient pas, des signes radiologiques d’amélioration (diminution du trait de fracture, début de cal, voire consolidation) ont été décrits. Les mutations décrites chez les patients traités étaient différentes, mais tous étaient hétérozygotes. La présence d’un allèle normal peut expliquer la possibilité de réponse biologique. La prédiction de l’effet thérapeutique en fonction de la nature de la mutation n’est pas possible du fait de la rareté des données. Le tériparatide n’a pas été étudié chez l’enfant, en raison de sa contre-indication en l’absence de fermeture des cartilages de conjugaison.

    4. Conclusion

    L’HPP découverte chez l’adulte est une maladie très rare. Une attention particulière doit être portée sur le taux des phosphatases alcalines lors de la survenue de fractures ou d’arthropathie chez un adulte jeune. Ce diagnostic permet d’éviter les traitements antirésorbeurs qui, dans une telle situation, aggravent la fragilité osseuse.

    Liens d’intérêts

    C. Roux a reçu des honoraires d’Alexion pour interventions ponctuelles.

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  • Hypophosphatasie : apport de l’imagerie

    A. Linglart1 , J.-P. Salles2, 3, *

    1Centre de référence pour les maladies rares du calcium et du phosphore, plateforme d’expertise maladies rares Paris-Sud et INSERM U1169, AP-HP, hôpital Bicêtre Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, filière OSCAR, université Paris-Saclay, France

    2Centre de référence pour les maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, filière OSCAR ; unité d’endocrinologie, maladies osseuses, génétique et gynécologie, hôpital des enfants, CHU de Toulouse, TSA 70034, 31059 Toulouse Cedex 09, France

    3Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, CPTP, INSERM UMR 1043, université de Toulouse-Paul-Sabatier, 31059 Toulouse, France

    Auteur correspondant. e-mail : christian.roux@aphp.fr (C. Roux)

    Résumé

    La radiographie et l’imagerie sont au cœur du diagnostic de l’hypophosphatasie (HPP) à tous les âges de la vie, de la période anténatale aux complications de l’âge adulte, et dans ses formes de gravité variable. Les manifestations occasionnées par le déficit d’activité de la phosphatase alcaline, déficit de minéralisation, fragilisation de l’os, sont détectables radiologiquement et possèdent des particularités que l’on peut distinguer d’autres pathologies hypominéralisantes. La radiographie et l’imagerie sont aussi fondamentales pour la détection et le diagnostic des complications de l’HPP, certaines liées aux perturbations du métabolisme phosphocalcique (craniosténose « fonctionnelle » de l’HPP, néphrocalcinose). Les radiologues doivent être avertis des particularités du diagnostic d’HPP afin d’orienter efficacement les patients vers une prise en charge optimale.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

    Summary

    X-ray and imaging are crucial for the diagnosis of hypophosphatasia (HPP), from in utero to adulthood, from the diagnosis of the disease to the screening of the complications. The consequences of the alkaline phosphatase activity deficiency are a defect in mineralization, peculiarities of the bones that can be distinguished from other diseases responsible for low mineralisation. X-ray and imaging are also fundamental for the detection and diagnosis of the complications of HPP including “functional” craniosynostosis and nephrocalcinosis. Radiologists should be aware of the particularities of the HPP diagnosis in order to effectively guide patients towards optimal medical support.

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    1. Introduction

    L’HPP est une pathologie pléomorphe dans sa présentation clinique ; il en est de même pour la présentation radiologique. Elle peut être diagnostiquée à tout âge par des techniques de radiologie, devant des symptômes variés dans leur présentation, leur sévérité et leur étendue.

    2. Place du radiologue dans le parcours de soins

    C’est une place de premier rang ! En effet, les premiers signes cliniques, tels que déformation des membres inférieurs in utero, fractures ou rachitisme, amènent le plus souvent à réaliser un bilan d’imagerie dans une intention diagnostique. Toute la difficulté est de reconnaître une myriade de signes parfois peu spécifiques qui, en les confrontant avec le tableau clinique et biologique, fait évoquer le diagnostic d’HPP. Nous pouvons même affirmer que cette difficulté va en augmentant avec l’âge des patients.

    Puis le radiologue ne « quitte » plus le patient. En effet, la sévérité de la pathologie impose le suivi de certains organes comme la minéralisation du squelette, la forme des os longs, la croissance du crâne, les calcifications ectopiques – en particulier rénales – et la densitométrie osseuse. S’il n’existe pas de recommandations ou de protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) pour le suivi de l’HPP, nous pouvons faire part ici de notre expertise et donner quelques pistes.

    3. Diagnostic prénatal

    La première publication ayant décrit les signes anténatals de l’HPP est récente (1996) [1]. Les premiers signes peuvent être dépistés à l’échographie du second semestre de grossesse (dans la littérature, le signe le plus précoce a été rapporté à 13 semaines d’aménorrhée [SA]) : hydramnios et anomalies osseuses sévères asymétriques [2]. La circonférence thoracique et abdominale est généralement dans les limites de la normale. L’échographie répétée attentivement, l’échographie tridimensionnelle ou mieux le scanner fœtal pratiqué à partir de la 28-30e SA permettent de chercher des signes spécifiques d’HPP : défaut sévère de minéralisation des extrémités diaphysaires, retard de croissance avec des os longs courts, os longs incurvés, épines osseuses jaillissant des os longs des bras ou des jambes et recouverts de peau, fractures, poumons hypoplasiques et défaut sévère de la minéralisation de la voûte crânienne et des vertèbres (fig. 1).

    Parfois, le diagnostic n’est évoqué qu’au 3e trimestre de la grossesse, à l’échographie, devant des os longs incurvés isolés ou des os longs courts ou à la limite inférieure de la normale. Le suivi échographique a montré dans une série de 17 patients que 4 fœtus avaient eu des signes d’amélioration spontanée pré- ou postnatale, ce qui augmente encore la difficulté diagnostique et prédictive [3]. Enfin, l’étude de Wenkert et al. sur 17 patients identifiés in utero a montré que les signes radiologiques anténatals, même sévères, n’étaient pas forcément prédictifs de l’évolution postnatale [2]. La découverte de ces anomalies essentiellement squelettiques fait discuter certains diagnostics différentiels, au premier rang desquels se situe l’ostéogenèse imparfaite, pathologie beaucoup plus fréquente que l’HPP (Tableau 1) [4].

    4. Diagnostic radiologique chez le nourrisson et l’enfant

    Certains signes cliniques d’appel (Tableau 2) peuvent amener à prescrire des radiographies standard du squelette (nouveau-né) ou des os longs (enfant). L’analyse des radiographies doit alors faire évoquer le diagnostic d’HPP devant la présence d’un ou plusieurs des signes décrits plus loin. Les patients ont en commun un défaut de la minéralisation du squelette et des dents, plus ou moins marqué selon la sévérité de la maladie.

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    Le défaut de minéralisation osseuse est globalement corrélé au taux de phosphatase alcaline (PAL). Plus celui-ci est bas, plus l’atteinte de la minéralisation osseuse est importante. Ainsi, il touche l’ensemble du squelette dans les formes sévères néonatales (fig. 1C) ; certains os comme les vertèbres, les phalanges, les os plats de la voûte du crâne sont parfois complètement absents [5]. Les métaphyses sont creuses, irrégulières, parfois bifides. Les diaphyses sont très fines. Les clavicules sont généralement visibles et préservées. Dans les atteintes moins sévères, lorsqu’il existe une activité résiduelle de PAL, l’hypominéralisation prédomine au niveau des métaphyses et des épiphyses, sous forme de « coups de langues » qui entrent dans la diaphyse (fig. 2), correspondant à des zones osseuses ostéomalaciques non minéralisées. Cet aspect est très évocateur et permet de distinguer l’HPP d’autres causes d’hypominéralisation chez l’enfant, notamment le rachitisme hypophosphatémique ou le rachitisme nutritionnel. Les métaphyses peuvent également avoir un aspect d’éperons (fig. 1A). Ce défaut de minéralisation se distingue aussi très clairement des autres types de rachitisme car il n’y a jamais de signes de résorption osseuse ou d’hyperparathyroïdie. Les marqueurs biologiques de résorption osseuse sont d’ailleurs plutôt bas. Du fait de l’absence de PAL, le calcium ne peut se fixer sur la matrice osseuse et il en résulte, chez le nourrisson et le jeune enfant, une hypercalcémie circulante qui freine la sécrétion de parathormone (PTH). Ces aspects peuvent être confondus avec le rachitisme car le défaut de minéralisation de la physe donne un aspect flou des bords métaphysaires. C’est le taux de PAL qui pose le diagnostic final. Au niveau des diaphyses, on peut avoir des zones d’hyperdensité (appelées « ostéosclérose ») alternant avec des zones d’hypodensité [6]. Comme les signes prédominent aux métaphyses, ils disparaissent à la fin de la croissance : il ne persiste au-delà que la déformation des membres, la déminéralisation et la fragilité squelettique [7]. Le diagnostic chez l’adulte repose alors sur des signes différents, peu spécifiques. Il devient probablement encore plus difficile.

    Les autres signes pédiatriques sont les os graciles, l’insuffisance musculaire (fig. 2), les retards de consolidation des fractures et les pseudarthroses. Chez certains patients, les douleurs osseuses ou articulaires sont au premier plan, le défaut de minéralisation peut être modeste et l’errance diagnostique peut être longue. Ces patients présentent des poussées inflammatoires, avec gonflement articulaire des poignets, des genoux et des chevilles. Ils se plaignent de douleurs dorsales et ont une altération importante de leur qualité de vie. Ces douleurs sont généralement partiellement calmées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). L’imagerie par résonance magnétique (IRM) corps entier peut alors montrer des images à l’extrémité des os longs et sur certains os plats (omoplates) : zones en hyposignal T1 et en hypersignal Shorttau inversion recovery (STIR) (fig. 2, C et D) [8]. Ces images sont exactement celles d’un œdème de l’os, ce qui est compatible avec l’efficacité des AINS.

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    5. Diagnostic radiologique chez l’adulte

    C’est un véritable défi car il n’y a pas de signes spécifiques. Les radiographies apportent un élément au tableau clinico-radiobiologique qui aboutit finalement au diagnostic d’HPP. Les signes visibles sur les radiographies standard sont : les fractures récurrentes des métatarses (fig. 3A), les tassements vertébraux, les pseudo-fractures fémorales (fig. 3B), les zones d’ostéolyse ou d’ostéosclérose, les foyers de chondrocalcinose, les séquelles de la pathologie pédiatrique et les calcifications périarticulaires [9-12].

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    6. Contribution de l’imagerie au suivi

    6.1. Radiographie de crâne ou scanner cérébral

    Les nourrissons et les enfants de moins de 5-6 ans atteints d’HPP ont un suivi très rapproché de leur croissance cérébrale, car le risqué de craniosténose est très élevé. Si la croissance du périmètre crânien se ralentit, le suivi du fond d’œil est indiqué à la recherche d’un œdème papillaire. On peut réaliser en préopératoire, à la demande du chirurgien, une radiographie de crâne ou un scanner cérébral qui permettent de faire un état des lieux de la fermeture des sutures crâniennes (fig. 4).

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    6.2. Échographie rénale

    Indispensable chez le tout-petit, sujet à l’hypercalcémie et à l’hypercalciurie, elle dépiste la néphrocalcinose. Dans les formes sévères, elle devrait être faite tous les trois mois la première année de vie puis tous les ans.

    6.3. Radiographies EOS

    Ce nouveau mode de radiographies qui utilise des capteurs ultrasensibles permet de diminuer la dose de rayons X administrée, de faire les images en position debout en charge et de faire des reconstructions tridimensionnelles. La qualité des images en fait un outil de suivi plus qu’un outil de diagnostic. Nous recommandons d’utiliser le système EOS pour le suivi orthopédique des déformations, des fractures et des scolioses.

    6.4. Densitométrie osseuse

    Il est aujourd’hui très difficile de connaître l’intérêt exact de la densitométrie osseuse chez les patients atteints d’HPP. Dans une première revue rétrospective, Michael Whyte et al. ont rapporté une corrélation approximative entre la sévérité de l’HPP et la densité osseuse (les formes sévères ayant une densité très basse et les formes modérées ayant une densité quasi normale) [6]. Il semble que, chez l’enfant, la densité osseuse ait tendance à baisser progressivement, témoignant d’une aggravation progressive de la maladie [9]. Dans la dernière étude de Whyte et al., les résultats n’étaient pas tout à fait concordants [10]. Le point important est de ne pas orienter les patients vers un faux diagnostic d’ostéoporose parce qu’ils présentent une densité osseuse basse dans un contexte de fragilité osseuse [11].

    7. Conclusion

    L’imagerie est présente à toutes les étapes du parcours de soins du patient atteint d’HPP. Elle est souvent déterminante pour le diagnostic. Il est primordial de collaborer étroitement avec les équipes de radiologues (pour enfants et pour adultes) afin de mettre en place une politique d’épargne radiologique, tout en optimisant la surveillance. Il faut savoir anticiper les changements de surveillance et les modifications attendues en cas d’enzymothérapie substitutive. Pour cela une connaissance approfondie de la physiologie est nécessaire, de même qu’un travail en réseau avec les centres de référence maladies rares.

    Références

    [1] Ozono K, Yamagata M, Michigami T, Nakajima S, Sakai N, Cai G, et al. Identification of novel missense mutations (Phe310Leu and Gly439Arg) in a neonatal case of hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4458-61.

    [2] Wenkert D, McAlister WH, Coburn SP, Zerega JA, Ryan LM, Ericson KL, et al. Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review). J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res 2011;26:2389-98.

    [3] Moore CA, Curry CJ, Henthorn PS, Smith JA, Smith JC, O’Largue P, et al. Mild autosomal dominant hypophosphatasia: in utero presentation in two families. Am J Med Genet 1999;86:410-5.

    [4] Pauli RM, Modaff P, Sipes SL, Whyte MP. Mild hypophosphatasia mimicking severe osteogenesis imperfecta in utero: bent but not broken. Am J Med Genet 1999;86:434-8.

    [5] Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, Bober MB, McAlister WH, Wenkert D, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med 2012;366:904-13.

    [6] Whyte MP, Zhang F, Wenkert D, McAlister WH, Mack KE, Benigno MC, et al. Hypophosphatasia: Validation And Expansion Of The Clinical Nosology For Children From 25 Years Experience With 173 Pediatric Patients. Bone 2015.

    [7] Taillandier A, Lia-Baldini AS, Mouchard M, Robin B, Muller F, Simon-Bouy B, et al. Twelve novel mutations in the tissuenonspecific alkaline phosphatase gene (ALPL) in patients with various forms of hypophosphatasia. Hum Mutat 2001;18:83-4.

    [8] Beck C, Morbach H, Wirth C, Beer M, Girschick HJ. Whole-body MRI in the childhood form of hypophosphatasia. Rheumatol Int 2011;31:1315-20.

    [9] Girschick HJ, Schneider P, Kruse K, Huppertz HI. Bone metabolism and bone mineral density in childhood hypophosphatasia. Bone 1999;25:361-7.

    [10] Whyte MP, Wenkert D, Zhang F. Hypophosphatasia: Natural history study of 101 affected children investigated at one research center. Bone 2016;93:125-38.

    [11] Bianchi ML. Hypophosphatasia: an overview of the disease and its treatment. Osteoporos Int J Establ Result Coop Eur Found Osteoporos Natl Osteoporos Found USA 2015.

    [12] Matsushita M, Kitoh H, Michigami T, Tachikawa K, Ishiguro N. Benign prenatal hypophosphatasia: a treatable disease not to be missed. Pediatr Radiol 2014;44:340-3.

    [13] Sinico M, Levaillant JM, Vergnaud A, Blondeau JR, Encha-Razavi F, Mornet E, et al. Specific osseous spurs in a lethal form of hypophosphatasia correlated with 3D prenatal ultrasonographic images. Prenat Diagn 2007;27:222-7.

    [14] Wiebe S, Suchet I, Lemire EG. Radiographic and prenatal ultrasound features of perinatal lethal hypophosphatasia – differentiation from osteogenesis imperfecta type II. SA J Radiol 2007;11:32-5.

    [15] Berkseth KE, Tebben PJ, Drake MT, Hefferan TE, Jewison DE, Wermers RA. Clinical spectrum of hypophosphatasia diagnosed in adults. Bone 2013;54:21-7.

  • Hypophosphatasie : atteintes buccale et dentaire

    A. Bloch-Zupan1, 2, 3, 4, *, F. Vaysse5, 6, 7

    1Faculté de chirurgie dentaire et institut d’études avancées (USIAS, Institute of Advanced Studies), Université de Strasbourg, 8, rue Sainte-Elisabeth, 67000 Strasbourg, France

    2Pôle de médecine et chirurgie bucco-dentaires, centre de référence des manifestations odontologiques des maladies rares, O Rares, FMTS, filière Tête-Cou-Dents, hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital, 67000 Strasbourg, France

    3Centre européen de recherche en biologie et en médecine (CERBM), institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), université de Strasbourg, CNRS UMR 7104, INSERM U964, 1, rue Laurent-Fries, 67404 Illkirch, France

    4Eastman Dental Institute, UCL, 256, Gray’s Inn Rd, London WC1X 8LD, United Kingdom

    5Service d’odontologie, centre hospitalier universitaire de Toulouse, France

    6Faculté de chirurgie dentaire, Université de Toulouse, France

    7Laboratoire d’anthropologie moléculaire et imagerie de synthèse, CNRS-UPS-UMR 5288

    Auteur correspondant. e-mail : agnes.bloch-zupan@unistra.fr (A. Bloch-Zupan)

    Résumé

    Les anomalies dentaires sont présentes dans toutes les formes de l’hypophosphatasie (HPP), de la plus sévère à la plus modérée dite « odontohypophosphatasie ». Elles sont définies par l’âge d’apparition des premiers symptômes. Ces anomalies touchent tous les tissus minéralisés de la dent, à savoir : l’émail, la dentine, le cément et l’os alvéolaire selon un gradient proportionnel à la sévérité de la maladie. La perte précoce de dents temporaires avant l’âge de 3 ans, puis éventuellement de dents permanentes, liée à une anomalie du cément, tissu permettant l’attachement de la dent à l’os alvéolaire, est l’anomalie la plus fréquente. Cette perte des dents est un signe diagnostique très important à reconnaître. Les patients atteints d’HPP nécessitent une prise en charge bucco-dentaire adaptée en coordination avec les centres de référence et de compétence. Ces signes bucco-dentaires et leur prise en charge sont encore mal connus ; le recensement de ces anomalies et leur traitement dans un registre sont indispensables à une amélioration de la prise en charge et de la santé bucco-dentaire des patients.

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    Summary

    Dental anomalies exist in every subtype of hypophosphatasia as defined by the age of onset of the first symptoms, from the very severe perinatal form to the mild odontohypophosphatasia. These anomalies affect all dental mineralized tissues from enamel, dentine, cement to alveolar bone summing up in a severity gradient. Early tooth loss of primary teeth, before 3 year of age, and then eventually of permanent teeth is due to cement hypo/aplasia, the cement being the tissue attaching the teeth to the alveolar bone and therefore the jaw. It is the most frequent dental anomaly encountered in hypophosphatasia. It is a key diagnostic feature that the health professional should recognise. Hypophosphatasia affected patients need specialised oral health care and dental management in liaison with reference and competence centres. These dental features and their management are still poorly understood and recorded. Gathering this indispensable information in registries is the pre-requisite to improving dental care and oral health.

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    1. Introduction

    L’HPP est une maladie génétique due à un déficit en phosphatase alcaline non tissu-spécifique (Tissue-Nonspecific Alkaline Phosphatase [TNSALP]), une enzyme codée par le gène Alkaline Phosphatase, Liver/Bone/Kidney (ALPL), importante pour la minéralisation du squelette et des tissus durs de la dent et de son parodonte à savoir l’émail, la dentine, le cément et l’os alvéolaire [1]. Cette maladie se décline en différentes formes cliniques de la plus sévère, périnatale, entraînant la mort in utero à la plus modérée, dite « odontologique ». Celle-ci se présente sous forme d’anomalies dentaires sans autres manifestations cliniques, comme la perte précoce et spontanée de dents temporaires avant l’âge de 3 ans et, éventuellement, la perte des dents permanentes. Ces signes bucco-dentaires sont connus depuis longtemps [2,3], leur description étant contemporaine de la première description de la maladie [4]. La perte précoce de dents temporaires peut être le premier signe de la maladie apparaissant dès l’âge de 6 mois et avant 3 ans. Toutes les formes présentent dans leurs tableaux cliniques des anomalies du développement dentaire [5-8]. Les différents tissus dentaires évoqués dans cet article sont définis et leur position est détaillée dans la figure 1.

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    2. Revue de la littérature

    La cavité buccale et en particulier l’alimentation jouent un rôle important dans l’HPP. Des difficultés d’alimentation et de prise de poids pendant l’enfance sont fréquemment évoquées par les patients et leurs parents (38 % des patients et 81 % de ceux pour lesquels la maladie s’est exprimée avant l’âge de 1 an) [9]. La phosphatase alcaline est impliquée dans le développement dentaire et la minéralisation de l’émail, de la dentine, du cément et de l’os alvéolaire [10-12]. Les modèles animaux reproduisent les anomalies dentaires rencontrées chez l’homme dans l’HPP [13,14]. Les traitements proposés, que ce soit par substitution enzymatique [15-17] ou par thérapie génique [18], améliorent les manifestations buccodentaires de la maladie dans ces modèles.

    2.1. Étiologie

    L’accumulation du pyrophosphate inorganique substrat de la phosphatase alcaline dans la matrice extracellulaire est à l’origine des troubles de la minéralisation des tissus durs de la dent et, en particulier, de la perte précoce des dents [19] en raison du défaut de développement du cément acellulaire [20].

    2.2. Aspects cliniques

    Les manifestations bucco-dentaires touchent tous les tissus minéralisés, semblent se cumuler et être proportionnelles à la sévérité du déficit en phosphatase alcaline. Le cément, tissu d’ancrage de la dent à son os alvéolaire grâce au ligament parodontal, semble particulièrement vulnérable à l’accumulation de pyrophosphate inorganique, substrat non dégradé par l’enzyme et puissant inhibiteur de la minéralisation [21]. Ainsi, ce défaut du cément est à l’origine de la perte précoce des dents observée dans toutes les formes d’HPP [22,23] et considérée comme un signe d’appel pour le diagnostic de cette maladie en particulier pour les formes modérées diagnostiquées pendant l’enfance [8]. Les dents deviennent mobiles et s’exfolient avec une racine intacte en dehors de tout contexte infectieux ou inflammatoire. Les anomalies dentaires de l’HPP sont détaillées dans le tableau 1 et illustrées dans la figure 2 [6]. La denture temporaire semble plus touchée que la denture permanente [24,25]. Ainsi, la perte précoce des dents temporaires n’est pas systématiquement suivie de la perte de dents permanentes. Certains patients atteints de la forme d’HPP se déclarant à l’âge adulte décrivent une histoire de perte de dents pendant l’enfance [26]. Il est donc primordial d’interroger les patients sur la perte précoce des dents temporaires et de rechercher la présence de ce signe dans l’histoire familiale. Des difficultés d’alimentation et une activité carieuse importante signalée par la présence de nombreuses caries ou restaurations dentaires doivent aussi être relevées.

    2.3. Risques et complications

    L’HPP peut être une maladie difficile à diagnostiquer. Il est très important de prendre en compte les signes buccaux et, devant la perte précoce de dents temporaires ou permanentes, de proposer un dosage des phosphatases alcalines sanguines, voire, en fonction des résultats, de solliciter un diagnostic moléculaire et d’orienter les patients vers un centre de référence ou de compétence maladies rares [27].

    Les complications de l’HPP sont liées aux difficultés de prise en charge de la perte des dents et de mise en place d’une réhabilitation prothétique adaptée et ceci, dès le plus jeune âge (3 ans). Il est important de reconnaître que les anomalies dentaires, en particulier celles liées à la formation de la dentine et à la perte des dents, peuvent être évolutives. Les patients adultes se plaignent de douleurs et de difficultés d’adaptation et d’utilisation des prothèses amovibles partielles ou complètes [28].

    3. Prise en charge

    L’HPP, quelle que soit sa forme ou son niveau de sévérité, est associée à des atteintes bucco-dentaires précoces. Ces atteintes sont la conséquence d’une anomalie de la structure du complexe os alvéolaire/dent. Elles peuvent se traduire par des résorptions radiculaires et osseuses, des ankyloses, des caries dentaires sévères en denture temporaire et surtout une perte prématurée des dents temporaires et permanentes [29]. Il est cependant notable que ces altérations sont inconstantes et parfois sans impact clinique évident [30]. Bien que les données sur la prise en charge soient encore rares dans la littérature, celle-ci passe par une prévention adaptée et une réhabilitation dentaire.

    3.1. Sensibilisation des patients et des professionnels

    Si les problèmes carieux et surtout l’alvéolyse précoce semblent inéluctables, les mesures de prévention habituelles peuvent ralentir leur évolution, particulièrement chez l’adulte. Cette prévention passe par une hygiène bucco-dentaire rigoureuse, particulièrement orientée sur la prévention parodontale avec utilisation régulière de brosses à dents très souples, de dentifrices fluorés et d’adjuvants tels que brossettes interdentaires, jet et fil dentaires. Par ailleurs il convient aussi de limiter au maximum les cofacteurs habituels de la maladie parodontale comme le tabac et l’avulsion des dents.

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    3.2. Prise en charge parodontale

    En denture temporaire les incisives mandibulaires sont presque toujours les premières concernées. L’assainissement parodontal peut être réalisé à des stades précoces de l’atteinte mais il n’est destiné qu’à éliminer les déterminants locaux de l’alvéolyse (plaque dentaire, tartre). En denture permanente, l’alvéolyse est généralement plus progressive et une prise en charge locale permet de ralentir la progression.

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    3.3. Prise en charge carieuse

    Le dépistage précoce clinique, mais aussi radiologique, est très important pour éviter la perte des dents et la rétention de plaque dentaire, biofilm bactérien à l’origine de la carie et de la maladie parodontale.

    3.4. Prise en charge orthodontique

    En raison des exfoliations prématurées, les enfants atteints d’HPP peuvent avoir un besoin important de traitement orthodontique. Là aussi, la littérature ne permet pas de conclure sur l’innocuité ou non de ces prises en charge. La situation doit donc être évaluée individuellement dans son rapport bénéfice/risque avec une surveillance parodontale accrue.

    3.5. Réhabilitation

    La prise en charge pluridisciplinaire précoce et la réhabilitation esthétique et fonctionnelle de la cavité buccale sont des éléments indispensables pour la préservation des dents des patients atteints d’HPP. Ces réhabilitations font appel à des techniques conventionnelles mais utilisées dans un cadre inhabituel, ce qui peut rendre leur réalisation compliquée en dehors des réseaux des centres de référence ou de compétence. En denture temporaire et mixte, les couronnes pédiatriques et les prothèses adjointes doivent être privilégiées. Chez l’adulte, les réhabilitations dentaires ont été très peu décrites. Dans deux cas cliniques publiés on a eu recours à de la prothèse conventionnelle [31-32] et un seul patient [33] semble avoir bénéficié d’une réhabilitation dentaire implanto-portée. La prothèse fixée doit être privilégiée en raison du confort, mais aussi de sa meilleure tolérance parodontale. Une attention particulière doit être apportée aux embrasures prothétiques pour permettre un meilleur nettoyage parodontal. La prise en charge par implants dentaires est évidemment peu décrite. À ce jour, un patient décrit a bénéficié de six implants avec 13 et 7 ans de recul [33]. Il n’a subi qu’un seul rejet. Si la malformation cémentaire n’a sans doute aucun impact sur la pérennité des implants, il en est probablement différent avec le déficit osseux.

    4. Conclusion

    Il existe peu de recul et d’informations sur les modalités de prise en charge bucco-dentaire des patients atteints d’HPP. Il serait ainsi important de collecter ces données dans un registre pour mieux connaître la maladie et ainsi faciliter son diagnostic et améliorer la prise en charge des patients. Un tel registre a été mis en place grâce à un effort collaboratif des filières de santé maladies rares TETECOU (malformations rares Tête-Cou-Dents – www.tetecou.fr) et OSCAR (maladies rares de l’os, du calcium et du cartilage – www.filiere-oscar.fr/) et de leurs centres de référence et compétence associés. La participation des professionnels de santé et des patients après consentement éclairé est indispensable à la réussite d’une telle entreprise. Pour les aspects liés à la cavité buccale, des données cliniques (registre dédié et fiche D[4]/phenodent/hypophosphatasie sur www.phenodent.org) assorties de photographies intrabuccales et d’une radiographie panoramique permettront un recensement des patients et la mise en place d’un suivi notamment sur la qualité de vie. Les patients et leur famille seront invités, s’ils le souhaitent, à participer à une consultation de bilan dans les centres de référence experts.

    L’association de patients Hypophosphatasie Europe (http://wp.hypophosphatasie.com) apporte son soutien actif à cette démarche. Chaque aspect clinique de l’HPP, avec son évolution, doit être porté à la fois dans le registre mis en place par l’industrie et par les centres de référence concernés.

    Remerciements

    Nous exprimons des remerciements aux patients et à leurs familles ainsi qu’au Président, Mr Steve Ursprung, et aux membres de l’association Hypophosphatasie Europe pour leur soutien. Un grand merci aussi à Mme Heidy Bloch pour son aide dans la réalisation de la figure 1. Ce travail est réalisé dans le cadre des programmes Offensive Sciences INTERREG IV, A27 : « Manifestations bucco-dentaires des maladies rares », et RARENET INTERREG V n°1.7, cofinancés par le Fonds européen de développement régional (FEDER) de l’Union européenne.

    Liens d’intérêts

    A. Bloch-Zupan déclare des rémunérations perçues lors de missions d’expertises de la société Alexion.

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  • Manifestations neuromusculaires de l’hypophosphatasie

    C. Fonta1, *, J.-P. Salles2

    1 Centre de recherche cerveau et cognition (CERCO), université de Toulouse UPS ; CNRS CERCO UMR 5549, pavillon Baudot, CHU Purpan, BP 25202, 31052 Toulouse Cedex 03, France

    2Unité d’endocrinologie, maladies osseuses, génétique et gynécologie, hôpital des enfants, CHU de Toulouse, TSA 70034, 31059 Toulouse Cedex 09, France ; centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, CPTP, INSERM UMR 1043, université de Toulouse-Paul-Sabatier, 31059 Toulouse, France

    Auteur correspondant.  e-mail : caroline.fonta@cnrs.fr (C. Fonta)

    Résumé

    La physiopathologie des manifestations neuromusculaires de l’hypophosphatasie (HPP) est relativement méconnue. Des convulsions sensibles à la pyridoxine accompagnent les formes sévères du nourrisson. Une forme de myopathie avec hypotonie ou faiblesse musculaire est souvent présente, en particulier chez les jeunes enfants et dans les formes sévères, mais se rencontre aussi dans les formes de l’adulte. Des douleurs chroniques dont le mécanisme est peu clair sont aussi présentes. Il existe une expression de la phosphatase alcaline non spécifique de tissu (Alkaline Phosphatase-Liver /Bone/Kidney [ALPL]) dans le cerveau, au niveau des cellules neuronales et dans les muscles, lors du développement et chez l’adulte. L’invalidation du gène a des conséquences sur certaines fonctions neuronales dans les modèles expérimentaux. Des anomalies métaboliques impliquant l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) et d’autres neuromédiateurs via le métabolisme du phosphate de pyridoxal (vitamine B6), mais aussi la phosphoéthanolamine peuvent être en cause. Une meilleure connaissance de la physiopathologie neuromusculaire de l’HPP permettra de mieux apprécier l’impact potentiel des nouvelles thérapeutiques.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

    Summary

    Neuromuscular manifestations of hypophosphatasia (HPP) are relatively unknown about their pathophysiology. Pyridoxinesensitive seizures accompany severe forms of infant HPP. A form of myopathy with hypotonia or muscle weakness is often present, especially in young children and in severe forms of HPP, but also occurs in the adult forms. Chronic pain, whose mechanism is unclear, is also present. Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (ALPL) is expressed in the brain, at the level of neuronal cells, and in muscles during development and in adults. Consequences of ALPL gene invalidation on neuronal functions are demonstrated in experimental models. Metabolic abnormalities implicating gamma aminobutyric acid (GABA) and various neurotransmitters via the metabolism of pyridoxal phosphate (vitamin B6), and also phospho-ethanolamine may be involved. A better knowledge of the neuromuscular pathophysiology of HPP will allow better appreciation of the potential impact of new therapeutics.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

    1. Introduction

    L’association entre HPP et signes cliniques neuromusculaires reste assez mystérieuse [1,2]. La physiopathologie en est probablement complexe. Elle est d’autant plus importante à comprendre que ces symptômes constituent une part significative de la morbidité de l’HPP [3]

    2. Manifestations cliniques

    L’HPP est due à des mutations, perte de fonction de la phosphatase alcaline ubiquitaire non spécifique de tissu, gène ALPL, avec faibles taux sanguins de phosphatase alcaline (ALP). Les symptômes neuromusculaires sont très présents dans les formes infantiles de la maladie : faiblesse musculaire, myalgies des membres inférieurs, démarche dandinante [4,5]. Chez l’adulte les symptômes sont parfois proches de la fibromyalgie (« patraquerie hypophosphatasique »), incluant des syndromes douloureux chroniques non systématisés [6]. Ces manifestations sont souvent mal reliées aux données anatomocliniques ostéo-articulaires et très peu accessibles aux thérapeutiques antalgiques ou anti-inflammatoires habituelles.

    3. Physiopathologie

    Plusieurs modèles de souris reproduisent l’HPP humaine dans sa forme sévère périnatale ou adulte plus modérée. Cependant les atteintes neuromusculaires n’y sont pas réellement documentées [7]. L’ALPL est exprimée non seulement dans l’os mais aussi au niveau endothélial, neuronal et musculaire cardiaque et squelettique. L’activité ALPL dans les parois vasculaires apparaît au cours de la vie prénatale. Les muscles présentent une activité phosphatase alcaline endothéliale dès 26 semaines de gestation. Son motif d’expression dans le cerveau à partir de 28 semaines de gestation est semblable à celui de l’adulte [8]. Les fonctions précises de l’ALPL dans l’endothélium ne sont pas établies. Toutefois pour le cerveau, des travaux anciens et plus récents font supposer une implication de l’enzyme dans les processus de barrière hémato-encéphalique [9]. L’ALPL est fortement exprimée dans le système nerveux en développement, au niveau neuronal, chez la souris et chez le primate [10]. Par ailleurs l’imagerie cérébrale chez des enfants atteints d’HPP révèle diverses anomalies : atrophie cérébrale, dilatation ventriculaire, hypodensité de la matière blanche, encéphalopathie polykystique, nécrose laminaire du cortex [11,12]. Chez les souris invalidées pour le gène murin de l’ALPL (Akp2-KO), des nerfs spinaux plus fins, une hypomyélinisation, des axones de plus petit diamètre, ainsi qu’un retard dans la maturation des synapses du cortex cérébral ont été mis en évidence [13,14]. Il apparaît clairement que des dysfonctionnements de l’ALPL peuvent affecter le développement du système nerveux, en perturbant plusieurs voies métaboliques.

    Des études ultra-structurales ont révélé chez le rongeur la présence de l’activité de l’ALP dans le myocarde au niveau du réticulum sarcoplasmique, essentiellement au niveau des lignes Z [15]. Le faible niveau d’activité ALP au niveau des fibres musculaires comparativement à d’autres tissus peut expliquer l’absence d’activité enzymatique rapportée chez l’homme. Des niveaux d’activité élevés sont présents dans des situations expérimentales pathologiques ou lors de dermatomyosite-polymyosite. Ceci conduit à l’hypothèse que l’activation de l’ALP pourrait être associée à la dénervation ou à la régénération des fibres musculaires non innervées.

    L’ALPL est une ectoenzyme liée à la membrane par un ancrage Glycosylphosphatidylinositol (GPI). Des cas d’hypotonie ont été rapportés chez des enfants ayant un faible taux sérique d’ALP, en raison de mutations du gène Phosphatidylinositol Glycan Anchor Biosynthesis Class T (PIGT) [16]. Ce gène est impliqué dans la biosynthèse d’une sous-unité de la transaminase GPI qui assure l’ancrage du complexe GPI à des protéines précurseures, telles que l’ALPL. Une déficience fonctionnelle de la transaminase GPI expliquerait la diminution du relargage de l’ALPL et donc le faible taux d’enzyme circulante, alors que des anomalies au niveau de GPI sont plutôt caractéristiques de l’hyperphosphatasie [17,18]. Dans les cas rapportés ci-dessus, les signes cliniques neurologiques sévères, explorés par imagerie cérébrale, peuvent expliquer l’hypotonie de ces enfants [16].

    4. Métabolites de l’ALPL

    En fait, les fonctions de l’ALPL dans les tissus autres que le tissu osseux, où elle assure un rôle essentiel dans la minéralisation par le biais d’un rapport pyrophosphate/phosphate inorganiques (Pi/PPi) propice à la calcification, sont imparfaitement documentées. Deux substrats autres que le PPi s’accumulent dans le sang ou l’urine des patients atteints d’HPP : pyridoxal-5’-phosphate (PLP) et phosphoéthanolamine.

    5. PLP et vitamine B6

    Le PLP est un substrat de l’ALPL. L’ALPL déphosphoryle le PLP en pyridoxal [PL] (formes de la vitamine B6) qui peut ainsi pénétrer dans les cellules. Le PL intracellulaire est à nouveau converti en PLP qui est un cofacteur essentiel à un grand nombre de réactions enzymatiques en particulier celles liées au métabolisme des acides aminés. Quatrevingts pour cent du PLP sont localisés dans le muscle squelettique. Le PLP y est cofacteur de la glycogène-phosphorylase qui assure la première étape de transformation du glycogène en glucose. Une diminution de quantité de PLP intracellulaire associée à une déficience de l’ALPL peut par conséquent contribuer à un déficit musculaire.

    Dans le système nerveux, la disponibilité réduite du PL intracellulaire paraît responsable des crises convulsives pyridoxino-sensibles chez les nouveau-nés atteints d’HPP sévère. Les enzymes de synthèse de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) à partir du glutamate, GAD65 et GAD67, sont PLP-dépendantes. On observe une diminution de la quantité de GABA dosée dans des extraits de cerveau de souris Akp2-KO [19]. GAD67 est plus fortement saturée par le PLP que GAD65. Cette dernière, localisée dans les terminaisons synaptiques, constitue l’enzyme de régulation de la transmission inhibitrice et son invalidation chez la souris est épileptogène [20]. L’administration de PLP aux souris Akp2-KO ou aux nouveau-nés atteints d’HPP sévère limite seulement temporairement les crises d’épilepsie sans améliorer leur survie [19,21].

    Le déséquilibre excitation/inhibition créé par une diminution du GABA (40 % chez la souris Akp2-KO) n’est peut-être pas seul responsable des convulsions dans l’HPP sévère. Le PLP est le cofacteur d’enzymes de synthèse d’autres neuromédiateurs tels que sérotonine, dopamine, histamine, taurine dont le niveau est altéré chez des bébés hypophosphatasiques [11,21,22].

    6. Métabolites purinergiques

    L’ALPL est une ectonucléotidase capable d’hydrolyser l’ATP, l’adénosine diphosphate (ADP) et l’adénosine monophosphate (AMP) pour produire de l’adénosine dans divers tissus (tissu nerveux, os, foie, épithélium des cavités nasales et des bronches). Dans le système nerveux elle a ainsi un rôle dans la régulation de la transmission synaptique par la signalisation purinergique [6,23]. L’activation de sous-unités de la protéine G associée aux récepteurs à l’adénosine provoque, via les phospho-inositides, des modifications membranaires qui ont des répercussions au niveau de canaux ioniques et de canaux Transient Receptor Potential Vanilloide 1 (TRPV1) par exemple. Ce mécanisme conduit à des changements dans l’excitabilité neuronale. L’ALPL est exprimée fortement dans la moelle épinière et contribue à réguler l’excitabilité membranaire des neurones nocicepteurs [6]. L’ALPL peut aussi transformer l’ATP pro-inflammatoire et augmenter le niveau de l’adénosine antiinflammatoire.

    7. Phosphoéthanolamine

    La phosphoéthanolamine est un composant et précurseur de phospholipides. Sa concentration dans l’urine peut atteindre des niveaux très élevés dans les formes sévères d’HPP, elle a également été rapportée dans le liquide céphalo-rachidien d’un jeune patient [22]. Elle paraît être un substrat naturel de l’ALPL, cependant elle pourrait aussi être métabolisée par une phosphoéthanolamine-phospholigase PLP-dépendante. La relation entre phosphoéthanolamine et épilepsie a été rapportée.

    8. Conclusion

    Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à expliquer la présentation myopathique : modification des métabolites du phosphore, conséquences du déficit en PLP et conséquences énergétiques et métaboliques, conséquences fonctionnelles neuronales de la concentration en GABA. Ces anomalies métaboliques impliquant également des médiateurs intracérébraux pourraient aussi avoir des conséquences sur les syndromes douloureux chroniques de l’HPP. Dans une analyse de l’importance essentielle de la biochimie pour les progrès en physiologie et en médecine, Arthur Kornberg, lauréat du prix Nobel de physiologie et médecine en 1959 pour la découverte des mécanismes de synthèse des acides nucléiques, recommandait pour l’enzymologie de prêter une attention particulière à l’exploration du cerveau et du comportement, des domaines encore largement inexplorés [24]. Cette notion reste vraie. Une meilleure connaissance de la physiopathologie et un meilleur recul concernant l’effet des thérapies sur les manifestations chroniques de l’HPP amélioreront certainement la prise en charge de ces patients concernant les manifestations neuromusculaires.

    Liens d’intérêts

    Jean-Pierre Salles a reçu des honoraires d’Alexion Pharmaceuticals pour des interventions et expertises ponctuelles et a été ou est investigateur principal ou investigateur d’études promues par le laboratoire.

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  • La craniosténose dans l’hypophosphatasie

    F. Di Rocco1, *, G. Baujat2, V. Cormier-Daire2, A. Rothenbuhler3, A. Linglart3, 4

    1Neurochirurgie pédiatrique Hôpital Femme-Mère-Enfant, Lyon, université Claude-Bernard Lyon 1, France

    2Centre de référence maladies osseuses constitutionnelles (MOC), filière OSCAR, institut Imagine, AP-HP, hôpital Necker, Paris, France

    3Centre de référence pour les maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, filière OSCAR et plateforme d’expertise maladies rares Paris-Sud, AP-HP, hôpital Bicêtre Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, Paris-Sud, France

    4INSERM U1169, hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, université Paris-Saclay, France

    Auteur correspondant. e-mail : federico.dirocco@chu-lyon.fr (F. Di Rocco)

    Résumé

    L’hypophosphatasie (HPP) peut entraîner dans ses formes infantiles la fermeture prématurée d’une ou plusieurs sutures crâniennes entraînant une disproportion cranio-encéphalique. Les principales atteintes associées à l’HPP sont la perte isolée de la suture sagittale (scaphocéphalie) ou associée aux sutures coronales (oxycéphalie), voire aussi aux lambdoïdes (pansynostose). Ces craniosténoses s’accompagnant de risques fonctionnels potentiellement graves, leur diagnostic doit être précoce et amener à une prise en charge en milieu spécialisé.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

    Summary

    Hypophosphatasia is a metabolic condition that may lead to the premature fusion of the sagittal suture, either isolated or affecting other cranial sutures resulting in a cranio-encephalic disproportion. Thus, the main forms of craniosynostosis diagnosed in HPP patients are scaphocephaly (isolated sagittal suture), oxycephaly (sagittal and coronal sutures) and pansynostosis (sagittal, coronal and lambdoid sutures). Synostosis in HPP is associated to severe potential functional complications. It is therefore of crucial importance to make an early diagnosis, and a prompt management in HPP children with craniosynostosis.

    © 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved

    1. Introduction

    Les craniosténoses se définissent comme des déformations du squelette cranio-facial liées à des perturbations de sa croissance, s’associant à la fermeture prématurée d’une ou plusieurs sutures crâniennes. La plupart d’entre elles sont isolées et primitives. Dans certains cas, elles s’inscrivent dans des formes syndromiques et certains gènes intervenant dans la morphogenèse du crâne ont pu être identifiés. Parmi ceux-ci, citons les plus fréquemment impliqués qui sont Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) 1, 2 et 3, 1 et Transcription Factor (TCF) 12. Dans d’autres cas, la craniosténose est secondaire, associée à une maladie ou à un syndrome affectant l’ensemble de l’organisme. Parmi ces formes secondaires se trouvent les craniosténoses d’origine métabolique et notamment les craniosténoses secondaires au rachitisme.

    L’association entre craniosténose et rachitisme est connue de longue date, puisque la première description remonte à 1873 par Heschl [1]. Il s’agissait à l’époque de formes de rachitisme essentiellement carentiel. L’épidémiologie du rachitisme ayant évolué, les formes de craniosténoses « carentielles » sont devenues excessivement rares de nos jours, essentiellement liées à des cas exceptionnels comme ceux décrits par Wang et al. (enfant soumis à régime carencé) ou bien par Shetty et al. (enfant recevant un traitement antiacide) [2,3]. L’essentiel des craniosténoses secondaires au rachitisme est familial d’origine génétique avec deux pathologies principales : l’HPP et l’hypophosphatémie liée à l’X [4,5,6]. Ces formes de craniosténoses potentiellement associées à l’HPP font l’objet de ce travail [7,8].

    2. Épidémiologie et diagnostic

    Le nombre de cas de rachitismes carentiels ayant nettement diminué en France, les cas de craniosténoses qui lui sont secondaires sont devenus très rares. Seules quelques séries ont été décrites. Toutefois il est possible d’estimer qu’environ un à deux tiers des patients avec HPP présentent une craniosténose [9,10]. Les raisons physiopathologiques pour lesquelles certains patients avec HPP développent une craniosténose ne sont pas connues. Les analyses biochimiques d’os de patients opérés et les différentes mutations du gène en cause Alkaline Phosphatase-Liver (ALPL) n’ont pas permis d’identifier des facteurs de risque spécifiques de la craniosténose [10].

    L’âge d’identification de la craniosténose dans l’HPP va de quelques mois à quelques années. La reconnaissance d’une craniosténose est généralement plus précoce si le diagnostic d’HPP a été fait tôt, la craniosténose étant un des aspects de la forme infantile [6,11,12]. Mais parfois, c’est la reconnaissance de la craniosténose qui précède le diagnostic d’HPP. Le diagnostic de craniosténose est essentiellement clinique, reposant sur la reconnaissance de la déformation entraînée par la perte d’une ou plusieurs sutures, ou sur l’absence de croissance du périmètre crânien. Toutefois dans le cadre de l’HPP, l’apparition de la craniosténose peut être tardive, à un stade où le degré de déformation est limité, ce qui rend le diagnostic clinique plus difficile et le rôle de l’imagerie complémentaire essentiel. Parfois, même l’aspect radiologique peut être trompeur, avec persistance de la suture en apparence, mais celle-ci étant sclérosée et non active [13,14].

    3. Formes de craniosténose

    Les atteintes suturaires de l’HPP sont essentiellement de deux types:

    • atteinte isolée de la suture sagittale ;
    • atteinte multisuturaire avec oxycéphalie, voire pansynostose.

    En cas de fermeture précoce de la suture sagittale, le crâne prend une forme scaphocéphale (figs. 1 et 2) : la croissance se fait dans le sens antéropostérieur aux dépens du diamètre bipariétal, le front est serré et bombant et au niveau de la partie postérieure du crâne peut se former un « chignon » occipital. Toutefois, si la fermeture de la suture sagittale est plus tardive, dans la petite enfance, la déformation du crâne est limitée, ce qui explique que, dans certains cas, la perte de la suture sagittale puisse ne pas s’associer à une déformation crânienne mais être reconnue seulement par l’imagerie. Dans d’autres cas, non seulement la suture sagittale est atteinte mais également les sutures coronales, donnant ainsi au crâne un aspect oxycéphale (figs. 1 et 3). Une bosse bregmatique est palpable, voire visible et il peut exister un certain degré de retrusion du bandeau supra-orbitaire. Les sutures lambdoïdes peuvent également être fermées dans certains cas (pansynostose). Il est important de noter que parfois, alors que seule la suture sagittale est soudée initialement, les autres sutures se ferment aussi progressivement pour aboutir à une pansynostose [10].

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    4. Risques évolutifs

    Les risques liés à la craniosténose sont de deux types : fonctionnels et esthétiques. La déformation étant le plus souvent modérée, le risque esthétique l’est aussi. En revanche, le risque de développer des complications fonctionnelles est élevé, probablement plus dans ces formes secondaires à l’HPP que dans les craniosténoses primitives. Le risque fonctionnel principal est celui d’une hypertension intracrânienne (HTIC) par disproportion cranio-encéphalique. La croissance du crâne est altérée, son volume et sa compliance insuffisants pour le contenu encéphalique. Dans les formes modérées, le patient se plaint de céphalées récurrentes. Mais l’HTIC chronique peut avoir à long terme des répercussions sur la qualité globale du développement psychomoteur et sur la vision avec risque d’œdème papillaire, voire d’atrophie optique. Il existe donc un risque de déficit cognitif et de cécité. Ce risque est d’autant plus important que le nombre de sutures fermées est élevé. La disproportion cranio-encéphalique entraîne également une descente des amygdales cérébelleuses avec développement d’une malformation de Chiari de type I et risque de syringomyélie. L’atteinte potentielle ne se limite donc pas à la voûte du crâne, mais implique la région de la jonction cranio-vertébrale, voire l’ensemble de la moelle épinière.

    5. Examens complémentaires

    Les radiographies standard du crâne de face et de profil ont un intérêt limité. Elles objectivent la perte d’une ou plusieurs sutures et mettent en évidence d’éventuelles impressions digitiformes témoignant d’une disproportion cranio-encéphalique. Le scanner crânien avec reconstructions tridimensionnelles permet de visualiser non seulement l’ensemble du système suturaire avec une grande précision mais également de visualiser le contenu cérébral et cérébelleux. En raison de son caractère irradiant, son utilisation doit rester limitée autant que possible. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) permet, elle, de bien visualiser le cerveau et notamment la charnière cranio-vertébrale et la moelle à la recherche d’une malformation de Chiari de type I avec syringomyélie. Toutefois le système suturaire est difficilement visualisable et la réalisation d’une IRM peut demander une sédation, voire une anesthésie chez l’enfant. Le retentissement fonctionnel peut être estimé à l’aide de l’examen du fond de l’œil à la recherche de signes d’HTIC : œdème papillaire, voire atrophie optique. Un fond d’œil normal n’élimine toutefois pas la possibilité d’une HTIC chronique.

    6. Prise en charge et conduite à tenir

    La prise en charge de la craniosténose associée à l’HPP est actuellement chirurgicale, en attendant que les progrès pharmacologiques permettent de développer d’autres approches thérapeutiques [15-17]. La chirurgie permet de traiter à la fois le problème fonctionnel et le problème cosmétique. Elle est indiquée dès le diagnostic si le patient est symptomatique et aussi lorsque plusieurs sutures sont impliquées, notamment en cas d’oxycéphalie, à cause du risque élevé d’HTIC et de cécité. En cas d’atteinte isolée de la suture sagittale, asymptomatique cliniquement, la chirurgie peut se discuter à titre « préventif », c’est-à-dire pour corriger la disproportion cranio-encéphalique et essayer d’éviter l’apparition d’une HTIC ou la descente des amygdales cérébelleuses. Il faut en revanche également considérer que l’éventuelle dysmorphie associée à la craniosténose ne s’atténuera pas mais persistera. C’est donc seulement dans certains cas d’atteinte modeste et bien tolérée qu’il est possible de surseoir à l’intervention chirurgicale. Le suivi du patient devra alors être extrêmement rigoureux pour ne pas passer à côté d’une dégradation clinique (neuropsychologique ou ophtalmologique) ou anatomique (apparition d’une syringomyélie). Au total, une moitié à deux tiers des patients avec HPP nécessitent une correction chirurgicale.

    Il existe plusieurs techniques chirurgicales. Le choix dépend de plusieurs facteurs : symptomatologie, suture(s) atteinte(s), type de déformation et âge du patient. En cas d’atteinte principale de la voûte, la chirurgie consiste en un remodelage crânien, soit frontoorbitaire, soit pariéto-occipital. Le principe repose sur la dépose de toutes les zones anormales du squelette crânien (incluant les parois orbitaires lorsqu’elles sont concernées par la déformation) et leur reconstruction à l’aide de volets osseux de taille et de courbure sélectionnées. Le risque principal lié à la chirurgie est hémorragique. Les résultats sont globalement très satisfaisants. L’HTIC disparaît dans la quasi-totalité des cas, ainsi que ses manifestations radiologiques et ophtalmologiques. Les résultats sur le développement cognitif dépendent du niveau mental préopératoire et sont d’autant meilleurs que l’intervention est plus précoce. Il existe dans ces formes de craniosténose par HPP un risque élevé de récidive, car il s’agit d’une pathologie métabolique. C’est pourquoi, même en cas de chirurgie « préventive », il est essentiel de poursuivre la surveillance pour dépister précocement l’apparition de tout signe d’HTIC.

    7. Conclusion

    Du fait des répercussions potentiellement graves pour le devenir des enfants atteints d’HPP, il est essentiel de reconnaître à un stade précoce l’apparition d’une craniosténose. Ces craniosténoses liées à l’HPP sont plus graves que les formes primitives par leur risque évolutif, par les conséquences qu’elles peuvent avoir sur la croissance crânienne et par leur taux élevé de récidive. Elles nécessitent une prise en charge multidisciplinaire spécialisée avec un recours en centre de référence maladies rares.

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    [12] Wenkert D, McAlister WH, Coburn SP, Zerega JA, Ryan LM, Ericson  KL, et al. Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review). J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res 2011;26:2389-98.

    [13] Whyte MP. Physiological role of alkaline phosphatase explored in hypophosphatasia. Ann N Y Acad Sci 2010;1192:190-200.

    [14] Salles JP. Clinical Forms and Animal Models of Hypophosphatasia. Subcell Biochem 2015;76:3-24.

    [15] Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, Bober MB, McAlister WH, Wenkert D, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med 2012;366:904-13.

    [16] Liu J, Campbell C, Nam HK, Caron A, Yadav MC, Millán JL, et al. Enzyme replacement for craniofacial skeletal defects and craniosynostosis in murine hypophosphatasia. Bone 2015;78:203-11.

    [17] Gasque KCS, Foster BL, Kuss P, Yadav MC, Liu J, Kiffer-Moreira T, et al. Improvement of the skeletal and dental hypophosphatasia phenotype in Alpl-/- mice by administration of soluble (nontargeted) chimeric alkaline phosphatase. Bone 2015;72:137-47.

  • Atteinte rénale des hypophosphatasies

    J. Bacchetta

    Service de néphrologie rhumatologie dermatologie pédiatriques, centre de référence des maladies rénales rares, hôpital Femme-Mère-Enfant, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron Cedex ; faculté de médecine Lyon-Est, université de Lyon, INSERM U 1033, LYOS, prévention des maladies osseuses, 69008 Lyon, France

    Auteure correspondante. e-mail : justine.bacchetta@chu-lyon.fr (J. Bacchetta)

    Résumé

    L’atteinte rénale des hypophosphatasies (HPP) existe, mais est, en réalité, peu connue : hypercalciurie, néphrocalcinose et parfois même insuffisance rénale chronique après hypercalcémie/ hypercalciurie ou après exposition à des toxiques. L’objectif de cette mise au point est d’envisager les différentes atteintes rénales possibles en cas d’HPP et les moyens de les prendre en charge (en particulier les diurétiques thiazidiques).

    © 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

    Summary

    Renal impairment in genetic hypophosphatasia (HPP) is not a myth, but very little is known on its pathophysiology. It consists of hypercalciuria, nephrocalcinosis and even sometimes chronic kidney disease secondary to chronic hypercalcemia/hypercalciuria or to drug exposition (NSAID). The objectives of this review are to describe the different renal lesions observed in HPP, and the therapeutic measures that can be applied (mainly thiazides).

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    1. Introduction

    L’atteinte rénale des HPP existe, mais est finalement peu connue : hypercalciurie, néphrocalcinose et parfois même insuffisance rénale chronique après hypercalcémie/hypercalciurie ou après exposition à des toxiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens, bisphosphonates). Elle semble concerner plutôt les cas sévères précoces d’HPP ainsi que définis par Whyte, dont les signes cliniques commencent avant 6 mois [1]. Dans une série japonaise de 52 patients atteints d’HPP, seuls trois présentaient des « calcifications rénales » alors que tous étaient atteints d’une forme létale périnatale [2]. Dans la série américaine de 173 enfants l’atteinte rénale n’avait malheureusement pas été évaluée [3].

    D’un point de vue physiopathologique, tout du moins dans les formes infantiles précoces, la minéralisation du squelette est bloquée du fait de l’accumulation extracellulaire de pyrophosphate inorganique. Cela entraîne une hypercalcémie (classiquement de type absorptive, mais probablement plutôt secondaire à un déséquilibre entre résorption osseuse normale et anomalie de minéralisation osseuse), associée ou non à une hypercalciurie, au cours de laquelle la parathormone (PTH) est basse, de manière adaptée [1]. Dans les formes à révélation plus tardive, ces anomalies sont en général beaucoup plus discrètes, les calcémies et les concentrations en vitamine D et en PTH étant normales, voire plutôt basses [1]. Les patients présentent néanmoins une tendance à l’hyperphosphatémie avec une augmentation de la réabsorption tubulaire du phosphore (augmentation du seuil maximum de réabsorption maximum du phosphate, TmP/DFG) [4] dont les mécanismes exacts restent à préciser [1]. L’objectif de cette mise au point est d’envisager les différentes atteintes rénales possibles en cas d’HPP, et les moyens de les prendre en charge.

    2. Revue de la littérature

    Le tableau 1 résume les publications relatives à l’HPP qui comportent une description de l’atteinte rénale et de sa prise en charge. Les mécanismes et l’évolution sont discutés dans les publications de cas cliniques isolés de Barcia et al. [5], Auron et al. [6], Baumgartner-Sigl et al. [7], Mohn et al. [8], Whyte et al. [4], et Cundy et al. [9].

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    3. Implications pour la pratique

    En pratique, en l’absence de traitement étiologique, on peut retenir de ces cas cliniques les conclusions suivantes :

    1. une prise en charge visant à diminuer l’absorption intestinale de calcium (notamment diète pauvre en calcium, incluant un lait pauvre en calcium, Locasol® ; la limitation de la production endogène de 1,25 vitamine D, corticoïdes) est parfois efficace dans les HPP précoces mais elle devrait être évitée autant que possible car elle risque à long terme d’avoir un effet négatif supplémentaire sur la minéralisation osseuse ;
    2. une prise en charge thérapeutique visant à diminuer l’activité ostéoclastique (notamment par la calcitonine ou les bisphosphonates) peut avoir un intérêt pour la prise en charge de l’hypercalcémie, mais devrait probablement être limitée aux situations d’hypercalcémie sévère aiguë, pour « passer le cap », et ce d’autant plus que le rôle des bisphosphonates dans l’HPP, du fait de leur similarité de structure chimique avec le pyrophosphate inorganique, n’est pas clairement établi ; de plus l’utilisation répétée de bisphosphonates est contre-indiquée dans l’HPP ;
    3. une prise en charge thérapeutique par diurétiques thiazidiques ayant le double avantage théorique de diminuer la calciurie tout en favorisant la minéralisation osseuse peut être utile en cas d’hypercalciurie et/ou de néphrocalcinose. Il convient cependant d’être prudent, en raison de l’hypokaliémie que les diurétiques thiazidiques induisent souvent, en commençant donc avec de l’hydrochlorothiazide à petites doses sous surveillance régulière du ionogramme sanguin ;
    4. en cas de rachitisme clinique, avant de mettre en place une prise en charge par calcium et vitamine D « à l’aveugle », il est nécessaire de réaliser un bilan phosphocalcique complet pour éliminer une HPP ;
    5. il existe de rares cas d’insuffisance rénale chronique chez des adultes atteints de forme modérée d’HPP, dont la physiopathologie est mal connue, avec cependant des facteurs explicatifs possibles tels qu’une utilisation chronique d’antalgiques néphrotoxiques (notamment d’anti-inflammatoires non stéroïdiens pour les douleurs osseuses), l’évolution d’une néphrocalcinose à bas bruit, ou encore un effet secondaire des bisphosphonates (dans ce contexte génétique très particulier).

    4. Conclusion et perspectives

    Dans le futur il sera intéressant avec des études à long terme d’obtenir des données complémentaires sur l’atteinte rénale, même si celle-ci n’est clairement pas en première ligne chez les patients atteints d’HPP [11].

    Liens d’intérêts

    Aucun lien d’intérêt.

    Aucune aide financière.

    Références

    [1] Whyte MP. Hypophosphatasia – aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2016;12:233-46.

    [2] Taketani T, Onigata K, Kobayashi H, et al. Clinical and genetic aspects of hypophosphatasia in Japanese patients. Arch Dis Child 2014;99:211-5.

    [3] Whyte MP, Zhang F, Wenkert D, McAlister WH, Mack KE, Benigno MC, et al. Hypophosphatasia: Validation and expansion of the clinical nosology for children from 25years experience with 173 pediatric patients. Bone 2015;75:229-39.

    [4] Whyte MP, Leelawattana R, Reinus WR, et al. Acute Severe Hypercalcemia After Traumatic Fractures and Immobilization in Hypophosphatasia Complicated by Chronic Renal Failure. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4606-12.

    [5] Barcia JP, Strife CF, Langman CB. Infantile hypophosphatasia: treatment options to control hypercalcemia, hypercalciuria, and chronic bone demineralization. J Pediatr. 1997;130:825-8.

    [6] Auron A, Alon US. Resolution of medullary nephrocalcinosis in children with metabolic bone disorders. Pediatr Nephrol 2005;20:1143-5.

    [7] Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, choll-Bürgi S, Sergi C, Ryan L, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone 2007;40:1655-61.

    [8] Mohn A, De Leonibus C, de Giorgis T, Mornet E, Chiarelli F. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment. Acta Paediatr 2011;100:e43-46.

    [9] Cundy T, Michigami T, Tachikawa K, Dray M, Collins JF, Paschalis EP, et al. Reversible Deterioration in Hypophosphatasia Caused by Renal Failure With Bisphosphonate Treatment. J Bone Miner Res 2015;30:1726-37.

    [10] Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, Bober MB, McAlister WH, Wenkert D, et al. Enzyme-Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N Engl J Med 2012;366:904-13.

    [11] Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K, Riese R, Moseley S, Melian A, et al. Asfotase Alfa Treatment Improves Survival for Perinatal and Infantile Hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:334-42.

  • L’hypophosphatasie vue par les malades et leurs familles

    S. Ursprung

    Président bénévole de l’association Hypophosphatasie Europe,16, rue Barbanègre, 68330 Huningue, France

    Auteur correspondant. e-mail : steve.ursprung@gmail.com (S. Ursprung)

    Résumé

    Aujourd’hui, l’opinion publique et les instances de l’État sont sensibilisées aux maladies rares notamment grâce à la mise en œuvre des Plans nationaux de maladies rares (PNMR I : 2005-2008 et PNMR II : 2011-2016), à l’existence des filières nationales de santé et au maillage actuel des centres de référence et de compétence. Si la prise en charge de ces maladies s’avère mieux structurée, encore faut-il que les diagnostics soient correctement faits. Il n’est en effet pas toujours simple pour les médecins d’identifier l’une de ces 7 000 maladies, même s’ils ont de plus en plus le réflexe de se poser la question : Et si c’était une maladie rare ? La personne atteinte d’une maladie rare vit dans un environnement familial, social, professionnel qui ne la prédispose pas, du jour au lendemain ou après des années d’errance, à vivre une telle expérience. Sous réserve qu’elle sorte de l’isolement dans lequel elle est parfois tentée de se réfugier, s’engage alors pour elle un vrai parcours du combattant pour être reconnue dans sa « différence » et correctement prise en charge médicalement et socialement. Les malades atteints d’hypophosphatasie (HPP – maladie osseuse et dentaire très rare) ne font pas exception à la règle, même si l’action déterminée d’Hypophosphatasie Europe, première association de patients créée en 2004, a changé la donne. En 12 ans, la connaissance globale de l’HPP a beaucoup évolué. Pourtant, certains aspects comme l’errance diagnostique, la transition entre enfants et adultes et le suivi médical des adultes restent encore problématiques.

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    Summary

    Today, public opinion and French authorities are better aware of rare diseases due to the implementation of national plans for rare diseases (Plans nationaux des maladies rares I [2005-2008] and II [2011-2016]), to the existence of national health networks and the current organisation of the reference and competence centres. The care and support of these diseases turns out to be better structured, however many patients still need to be correctly diagnosed. Indeed, it is often uneasy for physicians to clearly identify one of these 7,000 diseases even if they start, more and more, to have the reflex to ask the question: is it a rare disease? The person with a rare disease lives in a family, social and professional environment that does not prepare, suddenly or after years of wandering, to such an experience. Even if such person gets out of the isolation in which it is sometimes tempting to take refuge, a true obstacle course will then start in order to see his « difference » recognized, and to be properly supported medically and socially. Patients with hypophosphatasia (very rare disease affecting bone and teeth) are not exception to the rule, even if the resolute action of Hypophosphatasie Europe, the first patients association created in 2004, has changed the game. In twelve years, the overall knowledge about hypophosphatasia has dramatically improved. Yet, aspects like the diagnostic wandering, the transition between children and adults and the medical followup of diagnosed adults remain problematic.

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    1. Introduction

    Dans la loterie de la vie, tout le monde ne bénéficie pas des mêmes chances. Il en est ainsi de l’endroit où l’on naît, du milieu social d’où l’on vient, de la famille et des parents dont on hérite, de sa capacité à apprendre… Il en est de même de son capital génétique, à la différence près qu’à la faveur de l’hérédité ou par le hasard d’une mutation, celui-ci s’impose à l’individu sans qu’il puisse y changer grand-chose. Les risques d’être atteint d’une maladie rare sont importants et tout le monde est potentiellement concerné. Aussi, lorsque les parents ou les adultes commencent à se dire « il y a là quelque chose qui n’est pas normal » et que les soignants se retrouvent face à des signes cliniques qu’ils n’arrivent pas à étiqueter ni à identifier, ils doivent pouvoir se dire : et si c’était une maladie rare ?

    2. L’HPP, une maladie rare parmi tant d’autres

    Une maladie est dite « rare » quand elle touche moins d’une personne sur 2 000 soit, pour la France, moins de 30 000 personnes (définition reposant sur la prévalence fixée par le règlement européen sur les médicaments orphelins). À ce jour, plus de 7 000 maladies rares ont été dénombrées. Cinq nouvelles maladies rares sont décrites chaque mois dans la littérature médicale. Environ 80 % d’entre elles ont une origine génétique. Les maladies rares touchent près de 3 000 000 de personnes en France et 30 000 000 en Europe, soit 1 personne sur 20. L’HPP est une maladie génétique osseuse et dentaire très rare dont la prévalence, pour les formes sévères, est de 1/100 000 à 1/300 000. En France, l’estimation actuelle du nombre de malades se situe entre 80 et 100 personnes toutes formes confondues. Cette maladie est due à un déficit ou à l’absence d’activité de l’enzyme phosphatase alcaline (PAL). Elle se décline sous six formes cliniques actuellement connues, en fonction de l’âge d’apparition des symptômes. Elle a pour particularité de toucher tous les âges de la vie, tous les continents du monde et autant les hommes que les femmes.

    3. À la quête d’un diagnostic : la nécessité de savoir

    Lorsque le malade (ou sa famille) a compris qu’il se passait quelque chose, il s’adresse naturellement à son médecin généraliste ou au pédiatre, puis aux différents spécialistes vers lesquels il est envoyé ; il subit de nombreux examens et analyses qui, dans le cas de l’HPP, ne mènent souvent à rien dès lors que l’on ne sait pas très bien ce qu’il faut chercher ou comment aller le chercher. L’errance diagnostique commence et celle-ci peut durer plusieurs années. S’agissant de l’HPP, la maladie est encore trop souvent méconnue, confondue avec d’autres pathologies (« maladie des os de verre » ou ostéogenèse imparfaite, etc.), quand elle n’est pas considérée à tort simplement comme une maladie psychosomatique. Or, le malade préfère savoir puisque, pour lui, savoir c’est comprendre que « ce n’est pas dans sa tête » ; c’est lui permettre d’identifier l’ennemi contre lequel il doit se battre, d’où l’importance de mettre un nom sur des symptômes.

    Daniel, diagnostiqué très tardivement (alors qu’il aurait pu l’être dès son enfance au vu des signes cliniques qui s’exprimaient), témoigne : « Moi, j’ai toujours vécu avec la maladie, mais sans le savoir. J’ai toujours pensé que j’étais quelqu’un de fragile, qui ne supportait pas la douleur. […] Est-ce que c’est normal d’avoir ainsi mal ? Et puis, d’un coup, on vous dit que vous avez une maladie orpheline qui engendre des douleurs énormes. […] Oui, même si c’est arrivé tardivement, le fait d’être diagnostiqué, cela a été très important pour moi. Cela a été une satisfaction de savoir que j’avais effectivement une maladie ». Avoir pu affirmer un diagnostic chez Daniel a permis de le faire également chez son frère jumeau et sa sœur aînée alors qu’eux aussi vivaient dans l’ignorance (ou le déni ?) de la maladie.

    Bien sûr, il y a aussi des personnes qui souffrent sans chercher à comprendre. Il y a celles qui veulent savoir et puis il y a celles qui, lorsqu’elles savent, ont vraiment du mal à l’accepter alors qu’elles sont les premières à exprimer le fait qu’elles avaient l’intuition qu’il se passait quelque chose. Ainsi, Murielle, alertée par le fait que son bébé de 1 an avait avalé une dent de lait en buvant son biberon, avait-elle immédiatement cherché jusqu’au jour de l’annonce du diagnostic. Elle témoigne : « À l’annonce de cette maladie, j’ai eu beaucoup d’émotions, beaucoup d’angoisses, mais c’est passé assez vite, parce que nous avons vraiment fait les autruches mon mari et moi. […] Nous avons eu peur, puis notre peur s’est tout de suite transformée en déni. Nous avons totalement refusé le diagnostic durant plusieurs mois. Finalement, celui-ci a été confirmé après un nouveau dosage des phosphatases alcalines au bout de 2 ans d’incertitude. À ce moment-là, cela a été la douche froide mais c’était en même temps très ambivalent : j’étais rassurée. C’est horrible de ne pas savoir contre quoi se battre. […] Peu de soutien psychologique nous a été offert à ce moment-là et c’est vraiment regrettable. J’ai eu la sensation d’être lâchée un peu seule dans la brousse. Aux dires de ma dentiste, notre fille était la première petite patiente atteinte de cette pathologie qu’elle voyait, ce qui illustre bien la difficulté de connaissance des maladies rares qui ne peuvent – du fait même de leur rareté – être toutes cernées par chaque professionnel de santé… »

    4. Après le diagnostic, la nécessité de comprendre (ou pas)

    Ainsi, après un temps d’interrogations et d’errance plus ou moins long, le diagnostic d’HPP tombe et, avec lui, volent en éclats tous les repères. Car, tous le disent, il y a un « avant » et un « après » l’annonce du diagnostic. S’agissant d’une maladie génétique, l’origine de la transmission de celle-ci est recherchée, en premier lieu, chez les parents. C’est alors un véritable tsunami qui les projette dans un monde inconnu, fait de culpabilité, de honte, de peurs, voire de ressentiment. Celui-ci fragilise parfois les couples (ou, au contraire, les renforce) confrontés à l’obligation de faire le deuil de l’enfant « idéal » et « en bonne santé » qu’ils ont rêvé.

    De même peuvent parfois ressortir des histoires de famille jusqu’alors taboues et lourdes de conséquences, comme en témoigne Isabelle : « Le problème, c’est que ma belle-famille niait complètement qu’il ait pu y avoir une maladie génétique au sein de la famille. Dans ma famille, c’est une honte d’avoir une maladie. Il faut tout faire pour le cacher. Ainsi, chez nous, le couperet est tombé, par trois fois, à l’annonce du diagnostic. Mon mari n’a pas supporté d’avoir des enfants malades. Nous nous sommes séparés quand les garçons étaient tout petits. Avant que le diagnostic de la maladie ne soit posé, je faisais partie de la masse, j’étais comme tout le monde. L’annonce de la maladie vous écarte de cette masse et vous isole. »

    Après un temps de latence plus ou moins long (lié au temps de sidération, déni ou repli vécu par le malade ou sa famille) vient le besoin de ne plus vivre cela dans son coin. Parce que savoir que d’autres malades sont également touchés, cela rassure, et parce qu’ensemble on est plus fort. Souvent, l’approche se fait timide : le malade ou sa famille qui bien souvent a pris le temps de se documenter sur Internet a découvert qu’il existait (ou pas) une association. Pour l’HPP, elle a été créée en mai 2004 par des malades, des parents et des proches de malades pour qui il était essentiel d’engager le combat contre la maladie, de regrouper les malades déjà connus, d’aller à la quête des informations disponibles, d’activer la recherche et la médecine et de tout faire pour sortir de l’ornière dans laquelle l’HPP se trouvait. Pour ma part, en tant que fondateur, je précise : « que la création de l’association est venue s’inscrire après une période d’une dizaine d’années durant lesquelles je n’avais pas envie de parler de ma maladie. Non, parce que j’en avais honte, mais plutôt parce que je voulais vivre comme tout le monde. Au bout d’une période de stabilité professionnelle, je me suis senti prêt à faire le pas, j’ai eu envie que cela change. C’est sans doute aussi parce que je franchissais, cette année-là, le cap des 30 ans. Le cheminement vers cette création s’est fait en 2 ou 3 ans. Tout au début, j’ai créé un site Internet personnel qui parlait de l’HPP avec les éléments de ma vie et de mon parcours médical (anomalies de ma courbe de croissance, différentes fractures et opérations que j’avais subies…) et des informations collectées ici ou là. En faisant mes recherches, j’ai découvert le témoignage d’une dame d’une soixantaine d’années atteinte de la maladie. Depuis 10 ans, elle vivait cloîtrée dans sa maison, alitée, et cela m’a fait extrêmement peur. Jamais, je n’avais envisagé de me retrouver dans mes vieux jours dans une telle situation. À la lecture de ce témoignage, particulièrement émouvant, j’ai eu besoin comme d’une bouffée d’oxygène. Je me suis dit qu’il ne fallait plus attendre et qu’il fallait que ça bouge ! Je me suis lancé corps et âme dans la bataille (c’était sans doute lié à mon caractère, à ma curiosité, à ma déjà vieille expérience associative…). Je sais que taper à la porte d’une association de patients, pour d’autres malades ou pour leurs familles, ce n’est pas une démarche facile. C’est souvent le résultat d’un long processus de maturation qui, du déni initial, conduit doucement à l’acceptation et à la reconnaissance de sa qualité de malade ou de proche de malade. Les premiers contacts avec la réalité de la maladie et l’actualité de l’association se font le plus souvent via le site Internet ou les réseaux sociaux (car c’est un temps où, protégé par l’écran, on peut encore être caché et anonyme). Puis, c’est l’échange d’un premier message électronique au sein duquel le malade se dit “concerné par l’HPP” et pose sa ou ses questions. Par ce geste, il décide de rompre l’isolement dans lequel il est parfois enfermé et nous fait savoir qu’il est prêt à entendre, à comprendre. De la qualité de la relation que nous aurons installée (de façon virtuelle ou par téléphone), de l’écoute attentive accordée, des mots choisis, de l’empathie, de la patience et du respect dont nous ferons preuve dépendra la capacité de la personne concernée à se projeter dans un avenir fait d’obstacles, de contraintes et de renoncements. Rompre l’isolement des malades et des familles, telle a été l’ambition première de l’association. Puis, très vite, les enjeux dans les domaines de la recherche (jusqu’alors quasi inexistante) et de la médecine (jusqu’alors mal informée et impuissante à agir) nous sont apparus essentiels. C’est ainsi que nous avons voulu créer une dynamique, une synergie d’information et de collaboration entre tous les acteurs potentiellement concernés par l’HPP. »

    5. Trouver les bons interlocuteurs pour la meilleure prise en charge

    Même s’il connaît le diagnostic, bien souvent on n’a pas dit au malade vers qui se tourner dans sa région pour l’aider à surmonter ses douleurs, pour l’inciter à plus de prévention, pour prendre en charge ses fractures, pour prévenir ses crises d’épilepsie, pour l’accompagner sur le chemin de la maladie. Ce n’est pas par négligence ou par mauvaise volonté, mais bien plutôt par méconnaissance. Nombreux sont les malades et leurs proches qui témoignent encore de la difficulté à trouver des médecins, des pédiatres, des dentistes, des radiologues, des psychologues, des kinésithérapeutes, des prothésistes, etc., sensibilisés aux spécificités des maladies rares et informés et formés sur l’HPP. Comme en témoigne Murielle : « […] J’avais parfois l’impression d’être oubliée, que le discours ne m’était pas adressé. Les consultations nous ont souvent plus aidés à comprendre l’origine de la maladie qu’à la prendre réellement en charge. Les médecins ne connaissant que peu la maladie, personne ne pouvait me dire quelles pourraient être les conséquences dans la vie quotidienne. Pour eux, ce n’était pour l’instant “qu’un problème dentaire” alors que ma fille n’avait quasiment plus aucune dent de devant, que je me demandais quelles seraient les implications sur le langage (elle avait déjà des problèmes de prononciation) ou sur la mastication, etc. Je me suis donc, à nouveau, tournée vers l’association et à plusieurs reprises. » Lucile, jeune adulte d’une vingtaine d’années, témoigne elle aussi : « Il y a encore 5 ans, je marchais. Puis, j’ai ressenti des douleurs très aiguës au niveau des genoux, au niveau des chevilles. On m’a fait faire des analyses, en me disant “c’est rien, cela va passer”. On a testé toutes les formes de morphine, des anti-inflammatoires, sans que rien ne change. Peu à peu, j’ai perdu l’usage de mes jambes et j’ai dû passer au fauteuil roulant. Je savais que j’avais les os fragiles, mais je n’avais jamais imaginé cette situation : les douleurs, la perte de la marche et de l’autonomie. »

    Parfois il est très difficile, pour le malade, de taper à certaines portes tant qu’il n’accepte pas son nouveau statut : par exemple à celle de la Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) pour obtenir le financement d’aides techniques ou humaines ou solliciter des fonds pour adapter son logement ; à celle de la Commission des droits et de l’autonomie des personnes handicapées (CDAPH, ex-COTOREP) pour faire reconnaître sa qualité de travailleur handicapé. Il est vrai qu’être atteint d’une maladie génétique ne veut pas nécessairement dire être handicapé. Et pourtant, des dispositifs existent et pourraient soulager grandement certains parents, aidants naturels de leur enfant, surmenés par un quotidien difficile ou certains malades qui, amoindris par des fractures à répétition, auraient bien besoin d’être accompagnés. Mais là encore, obtenir l’accès à ses droits suppose qu’un dossier soit rempli et correctement renseigné par un médecin connaissant (et reconnaissant) les besoins spécifiques de ces patients particuliers ! Daniel évoque son expérience en la matière : « Ils [les gens de l’association] nous ont aidés à expliquer ce qu’était la maladie (quand on passe en commission, devant un médecin, c’est à nous qu’il revient d’expliquer la maladie parce que lui ne la connaît pas). Le handicap que j’ai ne se voit pas. C’est à vous de démontrer par A + B que la maladie existe, qu’elle est reconnue et qu’elle est invalidante. Ils nous ont aidés à remplir les papiers pour la COTOREP. […] Aujourd’hui, je suis reconnu handicapé à 80 % […]. Cela a été un bienfait moral pour ma famille et pour moi d’être reconnu par la société comme personne handicapée. »

    Le rôle d’Hypophosphatasie Europe est également d’orienter les malades et leurs familles dans le dispositif de prise en charge existant. En effet, depuis la mise en place des PNMR (Plans nationaux de maladies rares), ils ont à leur disposition des filières nationales de santé « maladies rares » qui ont pour vocation d’animer et de coordonner les actions entre les acteurs impliqués dans la prise en charge de maladies rares ayant une thématique commune (dont pour l’HPP : les filières OSCAR et TETECOU), des centres de référence experts et spécialement dédiés (dont pour l’HPP : le Centre de référence national des maladies osseuses constitutionnelles à l’hôpital Necker à Paris ; le Centre de référence national des manifestations odontologiques de maladies rares aux hôpitaux universitaires de Strasbourg et le Centre de référence des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore à l’hôpital du Kremlin-Bicêtre), dans les régions, des centres de compétences chargés de suivre au plus près les malades et interlocuteurs privilégiés des différents acteurs médicaux et paramédicaux locaux. Dans ce nouveau contexte, il est à espérer que les malades en quête de diagnostic ou ceux nouvellement identifiés – mais aussi leurs médecins traitants – auront plus de facilités à trouver, dans leur département ou leur région, les bons interlocuteurs. Il nous semble aussi essentiel qu’une fois les bons interlocuteurs trouvés, une vraie relation de confiance s’instaure entre le malade et le professionnel de santé et ce, quel que soit son domaine de compétence. Le malade connaît bien son corps dont il est à l’écoute et expérimente, quotidiennement, les limites physiques et psychiques. Il est souvent bien renseigné sur l’HPP. Il sait et il a compris que, pour sa maladie, il n’existe pas de prise en charge « type » dès lors que pour une même forme, pour un même sexe, au même âge, celle-ci peut s’exprimer de façon très diverse. Il faut donc prévoir, dans sa prise en charge, du « sur-mesure ». Aussi, un dialogue respectueux pourra apporter des informations très précieuses au praticien pour l’aider à trouver la prise en charge la plus adaptée aux circonstances et à l’histoire naturelle du malade. De même, quand ce dialogue et cette relation de confiance s’installent, ils contribuent à une meilleure acceptation par le malade de sa situation et favorise sa capacité à aller de l’avant. Je précise encore à ce sujet : « Je n’ai jamais eu de difficulté à assumer ma maladie en tant que telle. Étant gamin, j’ai toujours été associé par les médecins aux prises de décisions qui me concernaient. On en a toujours parlé très librement. Cela n’a jamais été tabou. »

    6. Vivre sa maladie au quotidien : les malades en parlent

    Continuer à vivre, ce n’est pas toujours simple au quotidien, surtout lorsque les conséquences de la maladie, le handicap qu’elle génère sont le plus souvent invisibles ou lorsque celles-ci sont, au contraire, trop visibles et que le regard de l’autre se fait trop douloureux. Dès l’école, le jeune enfant se retrouve parfois en marge de ses copains. Pas simple pour lui de faire comprendre à son professeur de gymnastique qu’il ne peut pas faire de sport parce que cela le fatigue, parce qu’il risque de « se casser ». Et quand les fractures à répétition surviennent et, avec elles, les douleurs qui les accompagnent, voire les nécessaires hospitalisations et les longues séances de kinésithérapie, il s’inquiète de sa scolarité en pointillé… Pour ma part : « À partir de 10 ans, j’ai eu des fractures pratiquement tous les 3 ans. Pour moi, le mot “hôpital” est immédiatement associé à de longues périodes que je passais seul avec moi-même, avec mon corps et avec ma maladie. »

    Alors qu’en temps normal, l’adolescence est déjà naturellement difficile à vivre, pour un malade empêché par la maladie, le vécu est encore plus lourd et son ressenti encore plus douloureux : « Comme tout le monde, j’aurais bien eu envie de vivre ma période “mobylette” avec les copains de mon immeuble. Cela m’était impossible. Déjà, pour aller au collège, je devais me faire conduire par mes parents. Il était trop loin, je ne pouvais pas rentrer à pied avec mes béquilles. Je n’arrivais pas à partager des moments, en dehors de l’école, avec les autres jeunes de mon âge qui, souvent, allaient se balader en mobylette. Être ainsi coupé des autres et se retrouver face à soi-même contribue à forger le caractère. » Et il y a aussi la difficulté à se construire une vie amoureuse, amicale et sociale avec un état physique et psychologique fluctuant : « Un des aspects le plus intime de ma maladie est l’isolement amical et sentimental dans lequel, par la force des choses, je me retrouve. À chaque fracture, j’ai barré des noms dans mon carnet d’adresses, même si je pensais avoir, autour de moi, un tas de gens avec lesquels je croyais partager des centres d’intérêt. À partir du moment où l’on a une fracture et des béquilles et que l’on ne peut plus faire ses activités habituelles, on disparaît complètement de la circulation. C’est une situation que j’ai vécue en étant enfant, adolescent et que je vis encore douloureusement aujourd’hui. » Car perdre son autonomie de déplacement (ponctuellement en cas de fractures ou durablement en cas de passage au fauteuil roulant), perdre ses repères, se retrouver en situation de dépendance à un autre pour tous les actes de la vie lorsqu’on est adulte, ce sont des choses pas faciles à gérer. Ainsi, pour ce qui me concerne : « Quand je suis en situation de perte d’autonomie, dans les moments de détresse complète, d’absence de contacts et de silence que celle-ci entraîne, j’ai le sentiment que je n’existe plus. Dans ce contexte difficile, la présence, le regard ou la parole de l’autre sont très importants et ceux-ci me manquent. J’ai alors l’impression que les personnes que je fréquente ou que je côtoie habituellement ne semblent plus se soucier de moi ni de ma vie. » Mais, à l’expérience, tout le monde n’est pas égal face à ce vécu à géométrie variable. Ainsi : « J’ai appris à vivre avec ma maladie depuis que je suis tout petit. Si malheureusement je dois tomber et me casser, cela arrivera. Je pense que j’ai plus à gagner qu’à perdre de rester dans l’action. Du coup je prends le risque de m’exposer, de solliciter un peu trop mon corps, tout en étant extrêmement raisonnable, parce que je suis très à l’écoute. Tout mon quotidien est un savant dosage. C’est à moi de décider en étant pleinement conscient de mon état. »

    De même, Yann qui voit en sa maladie une opportunité de s’attacher à l’essentiel : « Dans ma vie personnelle comme dans mon travail, j’essaie de faire en sorte qu’on ne me considère pas comme un malade. J’essaie de me prouver chaque jour que je suis quelqu’un de normal… Pourtant la maladie est difficile à oublier. En fait, je suis obligé d’y penser tous les jours. Dès que je me lève et que je pose le pied par terre, j’ai mal. Il faut que je me rassoie trois fois avant de me lever. Mais je la vois plutôt comme une force […]. Pour moi, c’est plutôt une force mentale qui m’aide à avoir un regard différent sur la vie, sur la compréhension des choses, peut-être, des gens en tout cas. »

    Et puis, il y aura ceux qui, après des mois ou des années d’errance, auront obtenu enfin un diagnostic ou encore ceux qui auront jusqu’alors vécu tout à fait normalement sans connaître aucun symptôme et puis qui les découvrent sur le tard. Pour ces derniers, c’est souvent une situation totalement inédite qu’ils vivront comme une expérience traumatisante. Ainsi en témoigne Patricia : « Ce n’est pas évident de faire le deuil de sa vie précédente, ni d’ailleurs de parvenir à se projeter dans un quelconque avenir. Moi je cherche à échapper le plus possible à la maladie… C’est ma façon à moi de réagir. En effet, si parfois je peux avoir envie de rencontrer des personnes qui ont les mêmes soucis que moi et qui donc me comprennent, ce que j’appréhende le plus, c’est de me retrouver, après, dans la vraie vie (notamment à mon travail) avec des gens qui, eux, ne comprennent rien du tout… Donc, j’évite ! »

    Pourquoi mettre en avant ce ressenti ? De longue date, Hypophosphatasie Europe a acquis la conviction qu’en matière de maladie rare, la prise en charge médicale d’un malade devait se penser de façon globale et à la lueur de son environnement quotidien (familial, social, scolaire, professionnel, associatif…), d’où l’importance, pour le praticien, de pouvoir et savoir écouter son patient, même si cela n’entre pas directement dans son champ de compétences professionnelles.

    7. Agir en faveur de la recherche et de la médecine, pour ne plus subir

    Comprendre la maladie, favoriser les synergies dans la recherche et la médecine, trouver un traitement, telles ont été, dans ces domaines, les ambitions d’Hypophosphatasie Europe. Ce parti pris a donné (et continue de donner) à tous les malades et à leurs familles l’espoir dont ils avaient (et ont toujours) besoin.

    Dans le domaine de la recherche sur l’HPP, l’action menée par l’association (avec le soutien d’un conseil scientifique international qu’elle a mis en place dès sa création) a été exemplaire, puisqu’en 12 ans, elle a organisé et financé deux symposiums mondiaux réunissant les plus grands spécialistes de la maladie. De même, de 2004 à ce jour, Hypophosphatasie Europe a soutenu et financé plusieurs projets de recherche fondamentale dans les domaines de la génétique, de la recherche bucco-dentaire ou encore de la neurologie pour tenter d’expliquer et de comprendre des phénomènes jusqu’alors méconnus. Mais, si ces actions ont permis de sortir l’HPP de l’ombre, il reste encore de très nombreux mécanismes qui ne sont pas connus ni compris comme, par exemple, l’origine des craniosténoses ou celle des douleurs… C’est pourquoi, Hypophosphatasie Europe continuera à s’impliquer dans ce domaine.

    C’est principalement sur le terrain que se sont créés des liens précieux, en collaborant ou participant à de très nombreuses rencontres médicales ou scientifiques, en France ou en Europe, dans les domaines de la génétique, des os, des dents, du métabolisme, de la médecine générale ou spécialisée (dentistes, pédiatres, rhumatologues, radiologues, etc.), des orthoprothésistes… Ces participations ont permis de faire entendre la voix des malades, d’informer les praticiens sur les spécificités de l’HPP et de favoriser le travail en réseaux.

    De même, Hypophosphatasie Europe a toujours voulu, hier comme aujourd’hui, être partie prenante et collaborer activement aux réflexions et travaux menés par les filières nationales et les centres de référence.

    8. Conclusion

    Une nouvelle ère s’ouvre pour les malades et, avec elle, de nouveaux enjeux. Dans ce contexte, il est donc crucial :

    • que les personnes aux symptômes suspects dont le diagnostic n’est pas encore posé ou celles mal identifiées puissent être repérées et dirigées sur les centres d’expertise nationaux. Un important travail reste à faire par les praticiens pour mieux identifier les signes annonciateurs de la maladie (notamment au niveau dentaire) et équiper très tôt les enfants (mais aussi les adultes) en prothèses dentaires ;
    • que la transition de l’enfance vers l’adolescence, puis de l’adolescence vers l’âge adulte soit mieux anticipée, préparée et organisée afin de favoriser la meilleure prise en charge médicale et la meilleure adaptation du malade (et de sa famille) à ce nouvel environnement et à de nouveaux interlocuteurs ;
    • que la collecte d’informations au travers des registres s’organise et se systématise afin de parvenir à mieux connaître l’histoire naturelle des malades, notamment chez les adultes ;
    • que des problèmes encore rencontrés et prégnants dans la prise en charge des malades soient mieux reconnus dans l’objectif d’y apporter des solutions comme, entre autres :
      • sensibiliser à la manipulation dans les situations d’urgence,
      • aider les radiologues à bien interpréter une radiographie,
      • apprendre à identifier et à soulager les microfissures de fatigue,
      • permettre de soulager efficacement la douleur au quotidien et mieux accompagner dans les domaines de la psychologie, de la kinésithérapie, de l’orthopédie

    En bref, de nouveaux défis afin d’être toujours à la hauteur des ambitions associatives, dont celle de continuer à informer, soutenir, accompagner les professionnels de santé impliqués, de près ou de loin, dans l’HPP. Hypophosphatasie Europe s’attachera à jouer son rôle de relais et de facilitateur auprès des pédiatres qui pourraient être sollicités par des familles ou des malades, confrontés à un diagnostic d’HPP, à la recherche d’une écoute, d’un soutien ou d’un accompagnement sur le chemin de la découverte de la maladie et de ses conséquences. À ce titre, un certain nombre de liens de communication sont utiles. De même, dans l’éventualité où, sur le terrain en régions, dans les réseaux spécialisés ou lors de rencontres organisées, il paraîtrait utile et nécessaire de faire rayonner les connaissances actuelles sur l’HPP (pour mieux la reconnaître et identifier les malades concernés), l’association et ses partenaires seront toujours disponibles.

    Liens d’intérêts

    L’association Hypophosphatasie Europe a signé une convention de mécénat avec Alexion Pharma International.

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L'association patients