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Hypophosphatasie : apport de l’imagerie

A. Linglart1 , J.-P. Salles2, 3, *

1Centre de référence pour les maladies rares du calcium et du phosphore, plateforme d’expertise maladies rares Paris-Sud et INSERM U1169, AP-HP, hôpital Bicêtre Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, filière OSCAR, université Paris-Saclay, France

2Centre de référence pour les maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, filière OSCAR ; unité d’endocrinologie, maladies osseuses, génétique et gynécologie, hôpital des enfants, CHU de Toulouse, TSA 70034, 31059 Toulouse Cedex 09, France

3Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, CPTP, INSERM UMR 1043, université de Toulouse-Paul-Sabatier, 31059 Toulouse, France

Auteur correspondant. e-mail : christian.roux@aphp.fr (C. Roux)

Résumé

La radiographie et l’imagerie sont au cœur du diagnostic de l’hypophosphatasie (HPP) à tous les âges de la vie, de la période anténatale aux complications de l’âge adulte, et dans ses formes de gravité variable. Les manifestations occasionnées par le déficit d’activité de la phosphatase alcaline, déficit de minéralisation, fragilisation de l’os, sont détectables radiologiquement et possèdent des particularités que l’on peut distinguer d’autres pathologies hypominéralisantes. La radiographie et l’imagerie sont aussi fondamentales pour la détection et le diagnostic des complications de l’HPP, certaines liées aux perturbations du métabolisme phosphocalcique (craniosténose « fonctionnelle » de l’HPP, néphrocalcinose). Les radiologues doivent être avertis des particularités du diagnostic d’HPP afin d’orienter efficacement les patients vers une prise en charge optimale.

© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary

X-ray and imaging are crucial for the diagnosis of hypophosphatasia (HPP), from in utero to adulthood, from the diagnosis of the disease to the screening of the complications. The consequences of the alkaline phosphatase activity deficiency are a defect in mineralization, peculiarities of the bones that can be distinguished from other diseases responsible for low mineralisation. X-ray and imaging are also fundamental for the detection and diagnosis of the complications of HPP including “functional” craniosynostosis and nephrocalcinosis. Radiologists should be aware of the particularities of the HPP diagnosis in order to effectively guide patients towards optimal medical support.

© 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

L’HPP est une pathologie pléomorphe dans sa présentation clinique ; il en est de même pour la présentation radiologique. Elle peut être diagnostiquée à tout âge par des techniques de radiologie, devant des symptômes variés dans leur présentation, leur sévérité et leur étendue.

2. Place du radiologue dans le parcours de soins

C’est une place de premier rang ! En effet, les premiers signes cliniques, tels que déformation des membres inférieurs in utero, fractures ou rachitisme, amènent le plus souvent à réaliser un bilan d’imagerie dans une intention diagnostique. Toute la difficulté est de reconnaître une myriade de signes parfois peu spécifiques qui, en les confrontant avec le tableau clinique et biologique, fait évoquer le diagnostic d’HPP. Nous pouvons même affirmer que cette difficulté va en augmentant avec l’âge des patients.

Puis le radiologue ne « quitte » plus le patient. En effet, la sévérité de la pathologie impose le suivi de certains organes comme la minéralisation du squelette, la forme des os longs, la croissance du crâne, les calcifications ectopiques – en particulier rénales – et la densitométrie osseuse. S’il n’existe pas de recommandations ou de protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) pour le suivi de l’HPP, nous pouvons faire part ici de notre expertise et donner quelques pistes.

3. Diagnostic prénatal

La première publication ayant décrit les signes anténatals de l’HPP est récente (1996) [1]. Les premiers signes peuvent être dépistés à l’échographie du second semestre de grossesse (dans la littérature, le signe le plus précoce a été rapporté à 13 semaines d’aménorrhée [SA]) : hydramnios et anomalies osseuses sévères asymétriques [2]. La circonférence thoracique et abdominale est généralement dans les limites de la normale. L’échographie répétée attentivement, l’échographie tridimensionnelle ou mieux le scanner fœtal pratiqué à partir de la 28-30e SA permettent de chercher des signes spécifiques d’HPP : défaut sévère de minéralisation des extrémités diaphysaires, retard de croissance avec des os longs courts, os longs incurvés, épines osseuses jaillissant des os longs des bras ou des jambes et recouverts de peau, fractures, poumons hypoplasiques et défaut sévère de la minéralisation de la voûte crânienne et des vertèbres (fig. 1).

Parfois, le diagnostic n’est évoqué qu’au 3e trimestre de la grossesse, à l’échographie, devant des os longs incurvés isolés ou des os longs courts ou à la limite inférieure de la normale. Le suivi échographique a montré dans une série de 17 patients que 4 fœtus avaient eu des signes d’amélioration spontanée pré- ou postnatale, ce qui augmente encore la difficulté diagnostique et prédictive [3]. Enfin, l’étude de Wenkert et al. sur 17 patients identifiés in utero a montré que les signes radiologiques anténatals, même sévères, n’étaient pas forcément prédictifs de l’évolution postnatale [2]. La découverte de ces anomalies essentiellement squelettiques fait discuter certains diagnostics différentiels, au premier rang desquels se situe l’ostéogenèse imparfaite, pathologie beaucoup plus fréquente que l’HPP (Tableau 1) [4].

4. Diagnostic radiologique chez le nourrisson et l’enfant

Certains signes cliniques d’appel (Tableau 2) peuvent amener à prescrire des radiographies standard du squelette (nouveau-né) ou des os longs (enfant). L’analyse des radiographies doit alors faire évoquer le diagnostic d’HPP devant la présence d’un ou plusieurs des signes décrits plus loin. Les patients ont en commun un défaut de la minéralisation du squelette et des dents, plus ou moins marqué selon la sévérité de la maladie.

Imagerie anténatale de l’hypophosphatasie

 Principaux diagnostics différentiels de l’hypophosphatasie en imagerie.

Signes cliniques d’appel faisant prescrire un bilan radiologique.

Le défaut de minéralisation osseuse est globalement corrélé au taux de phosphatase alcaline (PAL). Plus celui-ci est bas, plus l’atteinte de la minéralisation osseuse est importante. Ainsi, il touche l’ensemble du squelette dans les formes sévères néonatales (fig. 1C) ; certains os comme les vertèbres, les phalanges, les os plats de la voûte du crâne sont parfois complètement absents [5]. Les métaphyses sont creuses, irrégulières, parfois bifides. Les diaphyses sont très fines. Les clavicules sont généralement visibles et préservées. Dans les atteintes moins sévères, lorsqu’il existe une activité résiduelle de PAL, l’hypominéralisation prédomine au niveau des métaphyses et des épiphyses, sous forme de « coups de langues » qui entrent dans la diaphyse (fig. 2), correspondant à des zones osseuses ostéomalaciques non minéralisées. Cet aspect est très évocateur et permet de distinguer l’HPP d’autres causes d’hypominéralisation chez l’enfant, notamment le rachitisme hypophosphatémique ou le rachitisme nutritionnel. Les métaphyses peuvent également avoir un aspect d’éperons (fig. 1A). Ce défaut de minéralisation se distingue aussi très clairement des autres types de rachitisme car il n’y a jamais de signes de résorption osseuse ou d’hyperparathyroïdie. Les marqueurs biologiques de résorption osseuse sont d’ailleurs plutôt bas. Du fait de l’absence de PAL, le calcium ne peut se fixer sur la matrice osseuse et il en résulte, chez le nourrisson et le jeune enfant, une hypercalcémie circulante qui freine la sécrétion de parathormone (PTH). Ces aspects peuvent être confondus avec le rachitisme car le défaut de minéralisation de la physe donne un aspect flou des bords métaphysaires. C’est le taux de PAL qui pose le diagnostic final. Au niveau des diaphyses, on peut avoir des zones d’hyperdensité (appelées « ostéosclérose ») alternant avec des zones d’hypodensité [6]. Comme les signes prédominent aux métaphyses, ils disparaissent à la fin de la croissance : il ne persiste au-delà que la déformation des membres, la déminéralisation et la fragilité squelettique [7]. Le diagnostic chez l’adulte repose alors sur des signes différents, peu spécifiques. Il devient probablement encore plus difficile.

Les autres signes pédiatriques sont les os graciles, l’insuffisance musculaire (fig. 2), les retards de consolidation des fractures et les pseudarthroses. Chez certains patients, les douleurs osseuses ou articulaires sont au premier plan, le défaut de minéralisation peut être modeste et l’errance diagnostique peut être longue. Ces patients présentent des poussées inflammatoires, avec gonflement articulaire des poignets, des genoux et des chevilles. Ils se plaignent de douleurs dorsales et ont une altération importante de leur qualité de vie. Ces douleurs sont généralement partiellement calmées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). L’imagerie par résonance magnétique (IRM) corps entier peut alors montrer des images à l’extrémité des os longs et sur certains os plats (omoplates) : zones en hyposignal T1 et en hypersignal Shorttau inversion recovery (STIR) (fig. 2, C et D) [8]. Ces images sont exactement celles d’un œdème de l’os, ce qui est compatible avec l’efficacité des AINS.

Caractéristiques radiologiques de l’hypophosphatasie (HPP) chez l’enfant

5. Diagnostic radiologique chez l’adulte

C’est un véritable défi car il n’y a pas de signes spécifiques. Les radiographies apportent un élément au tableau clinico-radiobiologique qui aboutit finalement au diagnostic d’HPP. Les signes visibles sur les radiographies standard sont : les fractures récurrentes des métatarses (fig. 3A), les tassements vertébraux, les pseudo-fractures fémorales (fig. 3B), les zones d’ostéolyse ou d’ostéosclérose, les foyers de chondrocalcinose, les séquelles de la pathologie pédiatrique et les calcifications périarticulaires [9-12].

Caractéristiques radiologiques de l’hypophosphatasie chez l’adulte.

6. Contribution de l’imagerie au suivi

6.1. Radiographie de crâne ou scanner cérébral

Les nourrissons et les enfants de moins de 5-6 ans atteints d’HPP ont un suivi très rapproché de leur croissance cérébrale, car le risqué de craniosténose est très élevé. Si la croissance du périmètre crânien se ralentit, le suivi du fond d’œil est indiqué à la recherche d’un œdème papillaire. On peut réaliser en préopératoire, à la demande du chirurgien, une radiographie de crâne ou un scanner cérébral qui permettent de faire un état des lieux de la fermeture des sutures crâniennes (fig. 4).

Imagerie de la craniosténose

6.2. Échographie rénale

Indispensable chez le tout-petit, sujet à l’hypercalcémie et à l’hypercalciurie, elle dépiste la néphrocalcinose. Dans les formes sévères, elle devrait être faite tous les trois mois la première année de vie puis tous les ans.

6.3. Radiographies EOS

Ce nouveau mode de radiographies qui utilise des capteurs ultrasensibles permet de diminuer la dose de rayons X administrée, de faire les images en position debout en charge et de faire des reconstructions tridimensionnelles. La qualité des images en fait un outil de suivi plus qu’un outil de diagnostic. Nous recommandons d’utiliser le système EOS pour le suivi orthopédique des déformations, des fractures et des scolioses.

6.4. Densitométrie osseuse

Il est aujourd’hui très difficile de connaître l’intérêt exact de la densitométrie osseuse chez les patients atteints d’HPP. Dans une première revue rétrospective, Michael Whyte et al. ont rapporté une corrélation approximative entre la sévérité de l’HPP et la densité osseuse (les formes sévères ayant une densité très basse et les formes modérées ayant une densité quasi normale) [6]. Il semble que, chez l’enfant, la densité osseuse ait tendance à baisser progressivement, témoignant d’une aggravation progressive de la maladie [9]. Dans la dernière étude de Whyte et al., les résultats n’étaient pas tout à fait concordants [10]. Le point important est de ne pas orienter les patients vers un faux diagnostic d’ostéoporose parce qu’ils présentent une densité osseuse basse dans un contexte de fragilité osseuse [11].

7. Conclusion

L’imagerie est présente à toutes les étapes du parcours de soins du patient atteint d’HPP. Elle est souvent déterminante pour le diagnostic. Il est primordial de collaborer étroitement avec les équipes de radiologues (pour enfants et pour adultes) afin de mettre en place une politique d’épargne radiologique, tout en optimisant la surveillance. Il faut savoir anticiper les changements de surveillance et les modifications attendues en cas d’enzymothérapie substitutive. Pour cela une connaissance approfondie de la physiologie est nécessaire, de même qu’un travail en réseau avec les centres de référence maladies rares.

Références

[1] Ozono K, Yamagata M, Michigami T, Nakajima S, Sakai N, Cai G, et al. Identification of novel missense mutations (Phe310Leu and Gly439Arg) in a neonatal case of hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4458-61.

[2] Wenkert D, McAlister WH, Coburn SP, Zerega JA, Ryan LM, Ericson KL, et al. Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review). J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res 2011;26:2389-98.

[3] Moore CA, Curry CJ, Henthorn PS, Smith JA, Smith JC, O’Largue P, et al. Mild autosomal dominant hypophosphatasia: in utero presentation in two families. Am J Med Genet 1999;86:410-5.

[4] Pauli RM, Modaff P, Sipes SL, Whyte MP. Mild hypophosphatasia mimicking severe osteogenesis imperfecta in utero: bent but not broken. Am J Med Genet 1999;86:434-8.

[5] Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, Bober MB, McAlister WH, Wenkert D, et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med 2012;366:904-13.

[6] Whyte MP, Zhang F, Wenkert D, McAlister WH, Mack KE, Benigno MC, et al. Hypophosphatasia: Validation And Expansion Of The Clinical Nosology For Children From 25 Years Experience With 173 Pediatric Patients. Bone 2015.

[7] Taillandier A, Lia-Baldini AS, Mouchard M, Robin B, Muller F, Simon-Bouy B, et al. Twelve novel mutations in the tissuenonspecific alkaline phosphatase gene (ALPL) in patients with various forms of hypophosphatasia. Hum Mutat 2001;18:83-4.

[8] Beck C, Morbach H, Wirth C, Beer M, Girschick HJ. Whole-body MRI in the childhood form of hypophosphatasia. Rheumatol Int 2011;31:1315-20.

[9] Girschick HJ, Schneider P, Kruse K, Huppertz HI. Bone metabolism and bone mineral density in childhood hypophosphatasia. Bone 1999;25:361-7.

[10] Whyte MP, Wenkert D, Zhang F. Hypophosphatasia: Natural history study of 101 affected children investigated at one research center. Bone 2016;93:125-38.

[11] Bianchi ML. Hypophosphatasia: an overview of the disease and its treatment. Osteoporos Int J Establ Result Coop Eur Found Osteoporos Natl Osteoporos Found USA 2015.

[12] Matsushita M, Kitoh H, Michigami T, Tachikawa K, Ishiguro N. Benign prenatal hypophosphatasia: a treatable disease not to be missed. Pediatr Radiol 2014;44:340-3.

[13] Sinico M, Levaillant JM, Vergnaud A, Blondeau JR, Encha-Razavi F, Mornet E, et al. Specific osseous spurs in a lethal form of hypophosphatasia correlated with 3D prenatal ultrasonographic images. Prenat Diagn 2007;27:222-7.

[14] Wiebe S, Suchet I, Lemire EG. Radiographic and prenatal ultrasound features of perinatal lethal hypophosphatasia – differentiation from osteogenesis imperfecta type II. SA J Radiol 2007;11:32-5.

[15] Berkseth KE, Tebben PJ, Drake MT, Hefferan TE, Jewison DE, Wermers RA. Clinical spectrum of hypophosphatasia diagnosed in adults. Bone 2013;54:21-7.

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L'association patients