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Génétique de l’hypophosphatasie

É. Mornet

Service de biologie, unité de génétique constitutionnelle, centre hospitalier de Versailles, Le Chesnay, France

Auteur correspondant. e-mail : emornet@ch-versailles.fr (E. Mornet)

Résumé

L’hypophosphatasie (HPP) est une maladie héréditaire affectant essentiellement la minéralisation osseuse et dentaire. Bien qu’il existe un continuum dans la sévérité de l’affection, on distingue six formes cliniques en fonction de l’âge d’apparition des symptômes et de la présence ou non de manifestations osseuses : périnatale, infantile, juvénile, adulte, prénatale bénigne et odontologique. Les formes sévères (périnatale et infantile) sont transmises sur le mode récessif autosomique tandis que les formes moins sévères peuvent être transmises sur les modes dominant ou récessif autosomiques. Le conseil génétique est compliqué par la coexistence des deux modes de transmission, la pénétrance incomplète des formes dominantes, l’expressivité variable, y compris intrafamiliale, et l’existence d’une forme prénatale bénigne parfois difficile à distinguer de la forme prénatale sévère. La maladie est due aux mutations du gène Alkaline Phosphatase-Liver (ALPL) codant pour la phosphatase alcaline non tissu-spécifique (TNSALP). La grande variété de mutations faux-sens ainsi que l’effet dominant négatif de certaines d’entre elles expliquent une grande part de l’hétérogénéité clinique. Des expériences de mutagenèse dirigée ont permis de mieux comprendre la pathophysiologie cellulaire de l’HPP, de classer les allèles selon leur sévérité et leur effet dominant négatif, et de proposer des explications moléculaires au mode de transmission dominant. Un des apports significatifs de la génétique aura été de montrer qu’il y a deux HPP, l’HPP sévère, récessive et rare, et l’HPP modérée, récessive ou dominante, beaucoup moins rare et probablement sous-diagnostiquée. La prévalence des formes sévères a été estimée à 1/300 000 en France et en Europe du Nord, celle des formes modérées pourrait atteindre 1/6 370.

© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary

Hypophosphatasia (HPP) is a rare inherited disorder primarily affecting bone and teeth mineralization. The disease is due to loss-offunction mutations in the ALPL gene encoding the tissue nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP). The clinical spectrum is extremely variable, ranging from the very severe, mostly lethal, perinatal form to odontoHPP characterized by only dental symptoms. Currently a classification based onto the age of diagnosis and on the presence or not of bone symptoms is used: perinatal, prenatal benign, infantile, childhood, adult and odontoHPP. Studying genetics of HPP allowed to propose a genetic model of the disease, to estimate the prevalences of both severe and mild forms, to provide a molecular explanation to dominant inheritance and to establish the basis of genotypephenotype correlation.

Severe forms (perinatal and infantile) are almost always recessively inherited while less severe forms may be recessively or dominantly inherited, and less severe is the disease more often it is dominantly inherited. Genetic counseling is difficult because benign and severe HPP may be confused during pregnancy, because the disease is subject to strong variable expressivity, and because of the coexistence of dominant and recessive inheritance. The great variety of missense mutations and the dominant negative effect of some of them explain the high clinical heterogeneity. Functional tests allowed to evaluate the severity and the dominant negative effect of missense mutations. However the genotype-phenotype correlation is not perfect suggesting the role of other genetic or environmental factors in the expression of the disease. Genetic study of HPP shows that there are in fact two distinct HPPs, one is rare, severe and recessive, the other one is frequent, mild, and dominantly inherited. The prevalence of severe HPP has been estimated to 1/300,000 in France and in North Europe while the prevalence of mild HPP could reach 1/6,370.

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1. Introduction

L’HPP est une maladie héréditaire affectant essentiellement la minéralisation osseuse et dentaire [1-3]. C’est aussi une maladie multisystémique avec des manifestations neurologiques, musculaires et rénales notamment. Elle est due à des mutations de perte de fonction du gène ALPL codant pour la TNSALP. Cette enzyme est une phosphomonoestérase ancrée à la face extracellulaire de la membrane plasmique et fonctionnelle sous forme homodimé- rique et peut-être homotétramérique [4]. Elle déphosphoryle une variété de substrats parmi lesquels le pyrophosphate inorganique (PPi), acteur central de la minéralisation osseuse, le phosphate de pyridoxal (PLP), cofacteur de la synthèse du neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA), l’adénosine monophosphate (AMP), impliquée dans la réponse antinociceptive, d’autres nucléotides et la phospho-éthanolamine [5-7]. Il est probable que certains de ces substrats ne sont pas encore identifiés. Les mutations du gène ALPL conduisent à un déficit ou à l’absence de la TNSALP et aux manifestations osseuses, neurologiques, musculosquelettiques et rénales observées dans l’HPP. Le spectre clinique est extrêmement large, variant d’une absence quasi totale de minéralisation osseuse détectable in utero (forme périnatale létale) jusqu’à des symptômes très modérés apparaissant tard chez l’adulte. Bien qu’il existe un continuum dans la sévérité de l’affection, on distingue six formes cliniques en fonction de l’âge d’apparition des symptômes et de la présence ou non de manifestations osseuses : périnatale, infantile, juvénile, adulte, prénatale bénigne et odontologique.

L’HPP est une maladie monogénique qui peut être transmise sur le mode autosomique dominant ou autosomique récessif et dans laquelle on retrouve certains écarts à la transmission mendélienne tels qu’une expressivité variable, y compris intrafamiliale, une pénétrance incomplète des formes dominantes et un biais de transmission parental de la forme prénatale bénigne. L’étude moléculaire des patients atteints d’HPP a permis de mieux comprendre les bases génétiques de cette pathologie.

2. Hérédité

La forme périnatale sévère et la plupart des formes infantiles sont transmises sur le mode autosomique récessif. Dans les formes plus modérées (prénatale bénigne, juvénile, adulte et odontohypophosphatasie) cohabitent les modes de transmission autosomique récessif et autosomique dominant. Plus de la moitié des cas d’HPP modérée sont des formes exprimées à l’état hétérozygote, et plus le phénotype est modéré, plus souvent le mode de transmission est dominant (tableau 1) [8].

2.1. Hérédité dominante

Souvent les signes cliniques observés chez le patient hétérozygote ne sont pas retrouvés chez le parent porteur de la mutation, indiquant une pénétrance incomplète (la pénétrance est la proportion de patients cliniquement atteints parmi les porteurs du génotype à risque). Si l’affirmation du mode de transmission dominant est facile lorsque la généalogie étudiée comporte de nombreux apparentés, ce phénomène de pénétrance incomplète la rend parfois difficile si on analyse uniquement un propositus et ses parents [9,10]. Elle repose alors sur la biologie moléculaire qui met en évidence une seule mutation hétérozygote malgré un séquen- çage exhaustif du gène ALPL. L’étude d’une cohorte de 38 couples parent porteur-enfant atteint a estimé la pénétrance moyenne à 32 %, ce qui ramènerait le risque de récurrence a priori chez un couple ayant déjà un enfant atteint à 16 % au lieu de 50 % si la pénétrance était complète [11]. La biologie moléculaire peut même préciser ce chiffre en estimant la puissance de l’effet dominant négatif de la mutation en cause.

2.2. Hérédité recessive

Dans ce mode de transmission la pénétrance est complète et le test génétique met en évidence deux allèles mutés, chacun hérité de l’un des parents. Dans un petit nombre de cas, estimé à 5 %, une mutation peut ne pas être détectée malgré un séquençage de l’ensemble de la séquence codante du gène ALPL. Il est alors difficile d’affirmer le mode de transmission récessif sauf si le phénotype est très sévère.

3. Conseil génétique

Le conseil génétique de l’HPP est compliqué par la coexistence des modes de transmission récessif et dominant, la pénétrance incomplète des formes dominantes, l’expressivité variable, y compris intrafamiliale, et l’existence d’une forme prénatale bénigne parfois difficile à distinguer de la forme prénatale sévère (voir plus loin).

3.1. Formes sévères

Le risque pour un couple ayant déjà eu un enfant atteint d’HPP sévère d’avoir à nouveau un enfant atteint est de 25 %. Le plus souvent la forme clinique sera similaire ou très proche du cas index, mais il peut exister une certaine hétérogénéité familiale dans la gravité de l’atteinte [12,13]. Ces observations suggèrent le rôle peut-être important de facteurs environnementaux ou génétiques (gènes modificateurs notamment). Cependant, la coexistence de formes cliniques radicalement différentes (par exemple périnatale et adulte) n’a jamais été observée chez des patients de même genotype.

L’intérêt du diagnostic moléculaire est ici de pouvoir proposer un diagnostic prénatal aux couples ayant déjà eu un enfant atteint d’HPP sévère. Il est réalisé à partir d’une biopsie de villosités choriales à environ 11 semaines de grossesse. Compte tenu de la fréquence de la maladie, le risque qu’un conjoint d’hétérozygote soit lui-même hétérozygote est très faible (< 1/250) sauf s’il y a consanguinité. Néanmoins le diagnostic moléculaire est souvent réalisé dans le but de rassurer le couple. Si l’une des mutations ségréguant dans la famille a un effet dominant négatif, l’enquête familiale peut être utile pour tester des apparentés symptomatiques, et il reste possible que l’enfant à naître soit hétérozygote porteur de cette mutation et atteint d’une HPP modérée alors que le cas index est hétérozygote composite ou homozygote et présente une forme sévère.

3.2. Formes modérées

Dans les formes modérées, le risque de récurrence dépend du mode de transmission : un quart s’il est récessif, un demi ou moins, en raison de la pénétrance incomplète, s’il est dominant. L’hétérogénéité clinique intrafamiliale est plus fréquente que dans le cas des transmissions récessives. La recherche de mutations du gène ALPL permet essentiellement de poser un diagnostic et donc d’éliminer d’autres pathologies, notamment le diagnostic différentiel d’ostéogenèse imparfaite [14]. Pour les patients hétérozygotes comme pour les patients porteurs de deux allèles mutés, il est possible de tester le conjoint car il existe un faible risque pour le couple d’avoir un enfant atteint d’HPP sévère si le conjoint est lui-même porteur d’une mutation.

4. Forme prénatale bénigne

L’HPP prénatale bénigne a été décrite pour la première fois en 1999 par Pauli et al. et Moore et al. [15,16]. Cette sixième forme clinique a la particularité d’être détectable in utero mais d’évoluer favorablement au troisième trimestre de la grossesse, contrairement à la forme prénatale sévère qui est presque toujours létale. Les signes échographiques et radiographiques sont souvent inquiétants et parfois peu distinguables de la forme prénatale sévère, avec notamment l’existence d’os longs courts et incurvés et, plus rarement, d’un défaut de minéralisation [17,18]. Aujourd’hui l’accumulation de données sur cette forme rare d’HPP montre qu’elle couvre en fait l’ensemble du spectre clinique, depuis des formes infantiles relativement sévères jusqu’à des formes odontologiques, si bien qu’il a été suggéré que cette forme soit désormais dénommée « prénatale non létale » [17].

L’hérédité de la forme prénatale bénigne est dominante dans deux tiers des cas dans notre cohorte (tableau 1) et dans 37 % des cas selon une étude de 2011 ayant rapporté 17 nouveaux cas et 24 cas issus de la littérature [17]. La biologie moléculaire, lorsqu’elle n’identifie qu’une seule mutation hétérozygote, permet alors d’exclure une forme prénatale létale puisque celle-ci est toujours transmise sur le mode récessif autosomique [14]. De façon surprenante, lorsque la transmission est dominante, la mutation héritée par le fœtus est d’origine maternelle dans 85 % des cas [17]. Ce biais parental de transmission suggère que la mère contribue au processus de minéralisation de son fœtus au début du développement fœtal et que son hétérozygotie pour une mutation dominante ne lui permet plus d’assurer correctement cette contribution.

5. Aspects moléculaires

On dénombre à ce jour plus de 315 mutations différentes du gène ALPL répertoriées à travers le monde (base de données des mutations du gène ALPL, www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php). Cette hétérogénéité génétique affecte autant les formes sévères que les formes modérées de la maladie et explique en grande partie la variabilité clinique observée. En effet, 75 % de ces mutations sont des mutations faux-sens qui peuvent conférer à la protéine une activité enzymatique résiduelle plus ou moins importante selon l’acide aminé qui est affecté et la nature de l’acide aminé substituant. De plus, certaines de ces mutations ont un effet dominant négatif dont la puissance est variable d’une mutation à l’autre, ce qui contribue également à l’hétérogénéité clinique [8]. Des mutations à effet dominant négatif sont également trouvées dans les formes récessives, associées à d’autres mutations, et responsables alors d’HPP sévère. Les conséquences de la très grande variété des mutations du gène ALPL sont que la vaste majorité des patients est hétérozygote composite pour deux mutations, ce qui complique la corrélation génotype-phénotype, et que la plupart des génotypes sont « privés », c’est-à-dire jamais retrouvés chez d’autres patients (sauf les apparentés). Il y a cependant des exceptions dues à des effets fondateurs conduisant à des mutations et génotypes localement récurrents [19-23].

Le séquençage du gène ALPL permet de détecter ces mutations et de confirmer le diagnostic d’HPP établi préalablement par l’examen clinique, l’imagerie et la biologie. Dans certains cas difficiles il permet de poser le diagnostic et d’établir le mode de transmission, information importante dans le cadre du conseil génétique. Les mutations du gène ALPL sont presque toujours héritées. Les mutations de novo sont tout à fait exceptionnelles quel que soit le mode de transmission considéré [24,25]. Enfin deux cas d’HPP récessive due à une disomie uniparentale du chromosome 1 ont été rapportés [26,27].

6. Relations génotype-phénotype

La corrélation inverse entre le taux de phosphatase alcaline sérique chez un patient et la sévérité de son phénotype est connue depuis longtemps [28]. Puisque la plupart des patients atteints d’HPP récessive sont hétérozygotes composites pour deux mutations faux-sens, la détermination des rôles respectifs de chacune de ces mutations dans l’activité résiduelle suppose l’utilisation de tests fonctionnels à l’aide d’outils de mutagenèse dirigée. Ces expériences ont permis de mieux comprendre la pathophysiologie cellulaire de l’HPP, de classer les allèles selon leur sévérité et leur effet dominant négatif, et de proposer des explications moléculaires au mode de transmission dominant.

Un grand nombre de mutations a ainsi été testé par plusieurs équipes et les résultats montrent que l’activité résiduelle varie beaucoup d’une mutation à l’autre, ce qui explique la grande hétérogénéité clinique (base de données des mutations du gène ALPL, www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php). La plupart des mutations observées dans les formes sévères ne produisent pas d’activité enzymatique résiduelle et affectent des régions de la protéine très importantes du point de vue fonctionnel ou structural telles que le site actif, le domaine en couronne, le site de fixation du calcium ou l’interface homodimérique [29-33]. Au contraire, les mutations permettant une activité résiduelle significative sont souvent trouvées dans les génotypes de patients atteints de formes cliniques modérées et sont plus volontiers localisées dans des régions moins critiques de la protéine [31].

L’effet de ces mutations au niveau cellulaire a été largement étudié à l’aide notamment de techniques d’immunohistochimie, d’immunofluorescence et de microscopie confocale. Souvent la protéine mutée est incapable de se dimériser. Elle peut alors ne pas être adressée à la membrane (sa destination normale) et rester piégée dans le cytoplasme où elle s’accumule avant d’être dégradée [34-36]. Chez l’hétérozygote, elle peut parfois former des agrégats qui piègent la protéine normale, conduisant à un effet dominant négatif qui expliquerait le mode de transmission dominant observé dans une partie des HPP modérées. D’autres mutations semblent empêcher la dimérisation mais pas l’adressage à la membrane [33,37]. Chez l’hétérozygote la membrane pourrait alors être saturée de protéines monomériques non fonctionnelles entrant en compétition avec les dimères fonctionnels produits par l’allèle normal et conduisant à un effet dominant négatif.

Les tests fonctionnels permettent également d’évaluer la force de l’effet dominant négatif de certaines mutations en mesurant l’activité enzymatique résiduelle de la cellule hétérozygote. Les résultats dévoilent ici aussi une grande variabilité d’une mutation à l’autre, ce qui contribue à la forte hétérogénéité clinique [8]. Finalement on considère aujourd’hui qu’une grande part de l’hétérogénéité clinique dans l’HPP est due à la variabilité de l’activité résiduelle des mutations faux-sens combinée à un effet plus ou moins fort de l’effet dominant négatif de certaines de ces mutations. Un modèle génétique a été proposé dans lequel quatre allèles possibles (normal, modéré, sévère et sévère dominant) se combinent entre eux pour produire dix génotypes possibles et trois phénotypes (normal, modéré, sévère) (tableau 2) [11]. Néanmoins, il reste difficile de prédire de façon fiable la sévérité d’un phénotype à partir du génotype, probablement en raison de l’existence d’autres facteurs, génétiques ou non, mais aussi parce que ces tests ne reflètent qu’imparfaitement une situation in vivo plus complexe. L’utilisation d’autres modèles, notamment le modèle murin, pourrait avantageusement fiabiliser ces études, de même que la recherche de gènes modificateurs susceptibles de moduler le phénotype hypophosphatasique [38,39].

Modèle génétique de l’hypophosphatasie

7. Données épidémiologiques

Depuis sa description par Rathburn en 1948, l’HPP est classée parmi les maladies héréditaires très rares [40]. Un des apports significatifs de la génétique aura été de montrer qu’il y a en fait deux HPP, l’HPP sévère, récessive et rare, et l’HPP modérée, récessive ou dominante, beaucoup moins rare et probablement sous-diagnostiquée.

7.1. Formes sévères

La prévalence a été estimée à 1/100 000 au Canada par Fraser sur la base de registres pédiatriques, et à 1/300 000 en France et en Europe du Nord sur la base du diagnostic moléculaire [11,41]. Il existe des variations régionales importantes. Dans la communauté canadienne mennonite, la prévalence atteint 1/2 500 (1 hétérozygote sur 25) ce qui est supérieur à celle de la mucoviscidose dans le nord-ouest de l’Europe ; cette valeur particulièrement élevée est probablement due à la structure particulière de la population (effectif limité et consanguinité) [42,43]. L’étude de Fraser au Canada ayant été réalisée dans la région de Toronto où vit justement la communauté mennonite, il n’est pas exclu que la prévalence des formes sévères y ait été surestimée. À l’inverse, la maladie semble exceptionnelle dans la population afro-américaine dans laquelle un seul cas a été rapporté [44]. Enfin au Japon, la prévalence de la forme périnatale a été estimée à environ 1/400 000 et le croisement des données de deux publications suggère que celle des formes sévères (formes périnatale et infantile) pourrait être de l’ordre de 1/150 000 [1,23,45,46]. La maladie a également été décrite en Chine mais aucune estimation n’y a été établie [47-49].

7.2. Formes modérées

La prévalence des formes modérées d’HPP est probablement très supérieure à celle des formes sévères puisque les hétérozygotes peuvent être atteints s’ils sont porteurs d’une mutation dominante. En effet les hétérozygotes sont beaucoup plus nombreux dans la population générale (1/270 en France) que les homozygotes ou les hétérozygotes composites (1/300 000), seuls génotypes à entraîner une atteinte dans la forme récessive. En prenant en compte la proportion de mutations dominantes et la valeur moyenne de la pénétrance, la prévalence des formes modérées pourrait atteindre 1/6 370 en France et en Europe du Nord, suggérant qu’elles sont très largement sous-diagnostiquées [11]. Récemment, le séquençage systématique du gène ALPL chez des adultes présentant un taux anormalement bas de phosphatases alcalines et des symptômes non pathognomoniques de l’HPP (faible minéralisation osseuse, douleurs articulaires diffuses, calcifications, ostéoporose, fractures atypiques) a permis de détecter de nombreux hétérozygotes pour une mutation délétère du gène ALPL [14,50]. Cela suggère qu’une partie peut être importante des formes modérées non diagnostiquées jusqu’ici est ces hétérozygotes dont le phénotype se situe à l’extrémité du spectre clinique, au-delà des formes odontologique et adulte classiquement reconnues.

8. Conclusion

Notre connaissance de l’HPP a considérablement progressé au cours des 15 dernières années. La génétique a fortement contribué à ces progrès en proposant un modèle génétique de la maladie, une estimation de la prévalence des formes sévères et des formes modérées, une base de la corrélation génotype-phénotype et une explication moléculaire du mode de transmission dominant. Ces progrès ont également fait émerger des questions non encore élucidées, notamment le rôle des facteurs génétiques et environnementaux dans l’expression du phénotype, et leur poids respectif.

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