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Atteinte rénale des hypophosphatasies

J. Bacchetta

Service de néphrologie rhumatologie dermatologie pédiatriques, centre de référence des maladies rénales rares, hôpital Femme-Mère-Enfant, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron Cedex ; faculté de médecine Lyon-Est, université de Lyon, INSERM U 1033, LYOS, prévention des maladies osseuses, 69008 Lyon, France

Auteure correspondante. e-mail : justine.bacchetta@chu-lyon.fr (J. Bacchetta)

Résumé

L’atteinte rénale des hypophosphatasies (HPP) existe, mais est, en réalité, peu connue : hypercalciurie, néphrocalcinose et parfois même insuffisance rénale chronique après hypercalcémie/ hypercalciurie ou après exposition à des toxiques. L’objectif de cette mise au point est d’envisager les différentes atteintes rénales possibles en cas d’HPP et les moyens de les prendre en charge (en particulier les diurétiques thiazidiques).

© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary

Renal impairment in genetic hypophosphatasia (HPP) is not a myth, but very little is known on its pathophysiology. It consists of hypercalciuria, nephrocalcinosis and even sometimes chronic kidney disease secondary to chronic hypercalcemia/hypercalciuria or to drug exposition (NSAID). The objectives of this review are to describe the different renal lesions observed in HPP, and the therapeutic measures that can be applied (mainly thiazides).

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1. Introduction

L’atteinte rénale des HPP existe, mais est finalement peu connue : hypercalciurie, néphrocalcinose et parfois même insuffisance rénale chronique après hypercalcémie/hypercalciurie ou après exposition à des toxiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens, bisphosphonates). Elle semble concerner plutôt les cas sévères précoces d’HPP ainsi que définis par Whyte, dont les signes cliniques commencent avant 6 mois [1]. Dans une série japonaise de 52 patients atteints d’HPP, seuls trois présentaient des « calcifications rénales » alors que tous étaient atteints d’une forme létale périnatale [2]. Dans la série américaine de 173 enfants l’atteinte rénale n’avait malheureusement pas été évaluée [3].

D’un point de vue physiopathologique, tout du moins dans les formes infantiles précoces, la minéralisation du squelette est bloquée du fait de l’accumulation extracellulaire de pyrophosphate inorganique. Cela entraîne une hypercalcémie (classiquement de type absorptive, mais probablement plutôt secondaire à un déséquilibre entre résorption osseuse normale et anomalie de minéralisation osseuse), associée ou non à une hypercalciurie, au cours de laquelle la parathormone (PTH) est basse, de manière adaptée [1]. Dans les formes à révélation plus tardive, ces anomalies sont en général beaucoup plus discrètes, les calcémies et les concentrations en vitamine D et en PTH étant normales, voire plutôt basses [1]. Les patients présentent néanmoins une tendance à l’hyperphosphatémie avec une augmentation de la réabsorption tubulaire du phosphore (augmentation du seuil maximum de réabsorption maximum du phosphate, TmP/DFG) [4] dont les mécanismes exacts restent à préciser [1]. L’objectif de cette mise au point est d’envisager les différentes atteintes rénales possibles en cas d’HPP, et les moyens de les prendre en charge.

2. Revue de la littérature

Le tableau 1 résume les publications relatives à l’HPP qui comportent une description de l’atteinte rénale et de sa prise en charge. Les mécanismes et l’évolution sont discutés dans les publications de cas cliniques isolés de Barcia et al. [5], Auron et al. [6], Baumgartner-Sigl et al. [7], Mohn et al. [8], Whyte et al. [4], et Cundy et al. [9].

Cas cliniques publiés d’HPP avec atteinte rénale

Cas cliniques publiés d’HPP avec atteinte rénale

3. Implications pour la pratique

En pratique, en l’absence de traitement étiologique, on peut retenir de ces cas cliniques les conclusions suivantes :

  1. une prise en charge visant à diminuer l’absorption intestinale de calcium (notamment diète pauvre en calcium, incluant un lait pauvre en calcium, Locasol® ; la limitation de la production endogène de 1,25 vitamine D, corticoïdes) est parfois efficace dans les HPP précoces mais elle devrait être évitée autant que possible car elle risque à long terme d’avoir un effet négatif supplémentaire sur la minéralisation osseuse ;
  2. une prise en charge thérapeutique visant à diminuer l’activité ostéoclastique (notamment par la calcitonine ou les bisphosphonates) peut avoir un intérêt pour la prise en charge de l’hypercalcémie, mais devrait probablement être limitée aux situations d’hypercalcémie sévère aiguë, pour « passer le cap », et ce d’autant plus que le rôle des bisphosphonates dans l’HPP, du fait de leur similarité de structure chimique avec le pyrophosphate inorganique, n’est pas clairement établi ; de plus l’utilisation répétée de bisphosphonates est contre-indiquée dans l’HPP ;
  3. une prise en charge thérapeutique par diurétiques thiazidiques ayant le double avantage théorique de diminuer la calciurie tout en favorisant la minéralisation osseuse peut être utile en cas d’hypercalciurie et/ou de néphrocalcinose. Il convient cependant d’être prudent, en raison de l’hypokaliémie que les diurétiques thiazidiques induisent souvent, en commençant donc avec de l’hydrochlorothiazide à petites doses sous surveillance régulière du ionogramme sanguin ;
  4. en cas de rachitisme clinique, avant de mettre en place une prise en charge par calcium et vitamine D « à l’aveugle », il est nécessaire de réaliser un bilan phosphocalcique complet pour éliminer une HPP ;
  5. il existe de rares cas d’insuffisance rénale chronique chez des adultes atteints de forme modérée d’HPP, dont la physiopathologie est mal connue, avec cependant des facteurs explicatifs possibles tels qu’une utilisation chronique d’antalgiques néphrotoxiques (notamment d’anti-inflammatoires non stéroïdiens pour les douleurs osseuses), l’évolution d’une néphrocalcinose à bas bruit, ou encore un effet secondaire des bisphosphonates (dans ce contexte génétique très particulier).

4. Conclusion et perspectives

Dans le futur il sera intéressant avec des études à long terme d’obtenir des données complémentaires sur l’atteinte rénale, même si celle-ci n’est clairement pas en première ligne chez les patients atteints d’HPP [11].

Liens d’intérêts

Aucun lien d’intérêt.

Aucune aide financière.

Références

[1] Whyte MP. Hypophosphatasia – aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2016;12:233-46.

[2] Taketani T, Onigata K, Kobayashi H, et al. Clinical and genetic aspects of hypophosphatasia in Japanese patients. Arch Dis Child 2014;99:211-5.

[3] Whyte MP, Zhang F, Wenkert D, McAlister WH, Mack KE, Benigno MC, et al. Hypophosphatasia: Validation and expansion of the clinical nosology for children from 25years experience with 173 pediatric patients. Bone 2015;75:229-39.

[4] Whyte MP, Leelawattana R, Reinus WR, et al. Acute Severe Hypercalcemia After Traumatic Fractures and Immobilization in Hypophosphatasia Complicated by Chronic Renal Failure. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4606-12.

[5] Barcia JP, Strife CF, Langman CB. Infantile hypophosphatasia: treatment options to control hypercalcemia, hypercalciuria, and chronic bone demineralization. J Pediatr. 1997;130:825-8.

[6] Auron A, Alon US. Resolution of medullary nephrocalcinosis in children with metabolic bone disorders. Pediatr Nephrol 2005;20:1143-5.

[7] Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, choll-Bürgi S, Sergi C, Ryan L, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone 2007;40:1655-61.

[8] Mohn A, De Leonibus C, de Giorgis T, Mornet E, Chiarelli F. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment. Acta Paediatr 2011;100:e43-46.

[9] Cundy T, Michigami T, Tachikawa K, Dray M, Collins JF, Paschalis EP, et al. Reversible Deterioration in Hypophosphatasia Caused by Renal Failure With Bisphosphonate Treatment. J Bone Miner Res 2015;30:1726-37.

[10] Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, Bober MB, McAlister WH, Wenkert D, et al. Enzyme-Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N Engl J Med 2012;366:904-13.

[11] Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K, Riese R, Moseley S, Melian A, et al. Asfotase Alfa Treatment Improves Survival for Perinatal and Infantile Hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:334-42.

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